Klinické zkušenosti s nízkodávkovanou hormonální substituční terapií


Clinical experiences with low-dose hormone replacement therapy

Objective:
To evaluate the compliance of low-dose hormone replacement therapy with norethisterone acetate.

Methods:
Open prospective non-randomised study with 50 women in age from 48 to 58 years. Patients were divided into five groups by time from menopause and type of last therapy.

Results:
The irregular vaginal bleeding was the most common case of termination of therapy. Total compliance after 12 month was 72%, after 36 months 60%.

Conclusion:
We support literary conclusions that low-dose hormone replacement therapy is effective in therapy of acute climacteric syndrome. It is conected with low incidence of adverse effects.

Key words:
low-dose hormone replacement therapy – compliance


Autoři: T. Fait
Působiště autorů: Porodnicko-gynekologická klinika 1. LF UK a VFN Praha
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2005; 9(4): 29-32

Souhrn

Cíl:
Zjistit komplianci nízkodávkované kombinované hormonální terapie s norethisteron acetátem.

Materiál a metodika:
Otevřená prospektivní nerandomizovaná nekontrolovaná studie s 50 ženami ve věku 48-58 let. Pacientky byly rozděleny do 5 skupin dle časového odstupu od menopauzy a případné předchozí léčby.

Výsledky:
V ročním sledování bylo nejčastější příčinou ukončení léčby nepravidelné krvácení. Celková kompliance s léčbou po 12 měsících byla 72 %, po 36 měsících 60 %.

Závěr:
V souladu s literárními údaji jsme prokázali, že nízkodávkovaná hormonální terapie ve složení l mg E2 + 0,5 mg NETA je v léčbě akutního klimakterického syndromu účinná a je spojena s nízkou incidencí vedlejších účinků.

Úvod

Hormonální substituční terapie (HT) je stále nejúčinnější modalitou léčby akutního klimakterického syndromu, prevence urogenitální atrofie a postmenopauzální osteoporózy. Při zachování individuálního přístupu k pacientce převažují její přínosy nad riziky podávání [1].

Analýza studií ukázala význam časného startu terapie. Ta při časném startu působí obecně pozitivně. Při pozdním startu se zvyšuje zejména riziko negativního vlivu na kardiovaskulární systém [2].

Vzhledem k tomu, že hlavním úkolem podávání HT je odbourání obtíží akutního klimakterického syndromu, a tedy zlepšení kvality života, je velmi důležité, aby byla léčba spojena s dobrou kompliancí (tab. 1) [3]. Dlouhodobá kompliance je podstatná pro preventivní účinek na projevy subakutního a chronického nedostatku estrogenů.

Tab. 1. Důvody přerušení hormonální substituční terapie.
Důvody přerušení hormonální substituční terapie.

Jednou z cest zlepšení kompliance a teoretického snížení kumulativního rizika HT na organizmus je snížení dávky. Proto v moderních nízkodávkovaných preparátech (tab. 2) došlo z původní dávky 2 mg estradiolu (E2) či ekvivalentní 0,625 mg konjugovaných ekvinních estrogenů (CEE) ke snížení na polovinu.

Tab. 2. Preparáty nízkodávkované terapie na našem trhu.
Preparáty nízkodávkované terapie na našem trhu.

Cíl

Cílem studie bylo zjistit komplianci nízkodávkované kombinované HT s norethisteron acetátem (NETA) v klinickém souboru a v diskusi podat nástin problematiky nízkodávkované HT obecně.

Materiál a metodika

Do 12měsíční prospektivní nerandomizované nekontrolované studie jsme zařadili 50 žen ve věku 48-58 let. Byly vybrány z pacientek specializované ambulance Gynekologicko-porodnické kliniky VFN Praha v lednu až dubnu 2002. Podmínkou byla nepřítomnost známých kontraindikací HT. Jednalo se o prvouživatelky, nebo o pacientky převedené z kontinuální či sekvenční HT ve standardním dávkování. Pacientky byly rozděleny do 5 skupin dle časového odstupu od menopauzy a případné předchozí léčby (tab. 3). Všem ženám byla nasazena kombinace 1 mg estradiolu + 0,5 mg norethisteronacetátu (Activelle tbl).

Tab. 3. Charakteristika skupin v souboru.
Charakteristika skupin v souboru.

Spokojenost pacientek, účinnost léčby a případný výskyt nežádoucích účinků byl hodnocen po 3, 6 a 12 měsících. První fáze studie byla ukončena v dubnu 2003. Následně byly pacientky sledovány v 6měsíčních intervalech. 3leté sledování bylo ukončeno v dubnu 2005.

Výsledky

V ročním sledování bylo nejčastější příčinou nespokojenosti pacientek a tedy i důvodem ukončení respektive změny léčby nepravidelné krvácení přetrvávající po 3. měsíci léčby. V celém souboru dosáhlo 20 %. Nejvyšší bylo ve skupině žen do 12 měsíců od menopauzy – 40 %. V ostatních skupinách dosahovalo průměrně 15 %. Dále byla léčba ukončena v 6 % pro přetrvávající klimakterický syndrom, kde se řešením ukázalo zvýšení dávky a 1krát ve skupině D pro obavy pacientky z komplikací dlouhodobého užívání po té, co tuto informaci nalezla v denním tisku. Celková 72% kompliance s léčbou po l roce se po odhlédnutí od hraničně indikované skupiny A zvyšuje na 80 %. Nebyly zaznamenány jiné obtíže vedoucí k ukončení léčby, pouze přechodně a na cílený dotaz udávaly pacientky při 1. kontrole pocit napětí prsů (2 pacientky ve skupině D) a křeče v lýtkách (1 pacientka ve skupině B a D).

Ani v následném sledování do celkové délky 36 měsíců nebyla zjištěna žádná závažná komplikace užívání HT (karcinom prsu, tromboembolická nemoc). K předčasnému ukončení léčby došlo u 1 pacientky ve skupině B, C a D, které HT přičítaly zvyšování hmotnosti. Ve skupině D a E ukončily léčbu 2 a 3 pacientky, které vzhledem k věku již nepovažovaly HT za vhodnou a po vysazení neměly příznaky akutního estrogenního deficitu. Celková kompliance s léčbou po 3 letech dosahuje 60 %, při odhlédnutí od skupiny A pak 65 % (tab. 4).

Tab. 4. Počet pacientek, které odstoupily v jednotlivých skupinách.
Počet pacientek, které odstoupily v jednotlivých skupinách.

Diskuse

Výsledky naší studie prokazují dobrou účinnost a snášenlivost nízkodávkované terapie l mg E2 + 0,5 mg NETA. Jsme si vědomi možného zkreslení v důsledku malého počtu pacientek v souboru. Naše klinická zkušenost s časným nasazením kontinuální kombinované terapie (EICON, Early Inciation Concept), tedy s podáváním u pozdně perimenopauzálních žen 3-12 měsíců od poslední menstruace není dobrá, ačkoli Johnson [4] udává po 6 měsících amenoreu v 77 % a ve srovnání se sekvenční terapií 0,625 mg CEE + 5 mg MPA (medroxyprogesteron acetát) nepravidelné krvácení pouze v 16 % oproti 35 %. V klinické praxi se zde zdá být vhodnější podávání nízkodávkované sekvenční terapie, jejíž účinnost u nás popisuje Jeníček [5], který v prospektivní studii 1 128 žen (703 prvouživatelek, 425 převedených z jiné léčby) prokázal po 2 měsících léčby snížení špinění z 28,1 % na 12,4 % respektive ze 17,4 % na 8,7 %. Současné snížení Kuppermanova indexu z 18,7 na 5,9 respektive z 12,8 na 4,6 vedlo k pokračování léčby u 93,4 % žen.

Při podávání v postmenopauze je již kontrola krvácení velmi dobrá. Ochranu endometria před hyperplazií sledovala randomizovaná dvojitě slepá studie 1 176 postmenopauzálních žen starších 45 let [6]. Ve srovnání neoponované léčby 1 mg E2 s kombinací s různými dávkami NETA byla hyperplazie endometria objevena u 14,6 % žen s neoponovanou léčbou. Již přidání 0,1 mg NETA významně (p < 0,001) snížilo výskyt hyperplazie na 0,8 %, 0,25 mg i 0,5 mg na 0,4 %. Pro kombinaci l mg E2 + 0,5mg NETA bylo dosaženo amenorey po 3 měsících v 85 % a po 12 měsících v 97 % [7].

Sledovaná kombinace je účinná i v prevenci osteoporózy. Do 2leté randomizované multicentrické dvojitě slepé a placebem kontrolované studie [8] bylo zařazeno 135 postmenopauzálních žen pro léčbu 1 mg E2 + 0,25 nebo 0,5 mg NETA. Proti placebu vykázaly obě skupiny signifikantní ochranný vliv na kostní hmotu v hodnocení BMD (bone mineral density) i zpomalení kostního obratu dle biochemických markerů (tab. 5). Význam vnitřní estrogenní aktivity NETA naznačují výsledky dvojitě slepé prospektivní randomizované studie [9], která zjišťovala ovlivnění kostní denzity u 327 postmenopauzálních pacientek v průběhu dvou let (tab. 6).

Tab. 5. Ovlivnění kostního metabolizmu nízkodávkovanou HT (* signifikantní rozdíl proti placebu p < 0, 001, BSAP bone-specific alkaline phosphatase, U-CTX – urinary pyridoline type I collagen C-telopeptide).
Ovlivnění kostního metabolizmu nízkodávkovanou HT (* signifikantní rozdíl proti placebu p &lt; 0, 001, BSAP bone-specific alkaline phosphatase, U-CTX – urinary pyridoline type I collagen C-telopeptide).

Tab. 6. Význam přidání NETA k E2 pro kostní hmotu.
Význam přidání NETA k E2 pro kostní hmotu.

Dostatečnost dávky l mg E2 ke kontrole akutního klimakterického syndromu byla opakovaně prokázána. Notelowitz [10] v souboru 333 symptomatických menopauzálních žen podával placebo, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg a 2 mg E2. Jen dávky 1 mg a 2 mg estradiolu signifikantně (p < 0,05) snížily výskyt příznaků po 4 týdnech podávání. Incidence nežádoucích příznaků byla pro 1 mg E2 srovnatelná s placebem.

Nejdelší dokumentované klinické sledování nízkodávkované terapie provedl Heikkinen [11]. V 6 dvojitě zaslepených paralelních skupinách žen ve věku 45-65 let minimálně 3 roky po menopauze sledoval účinnost a bezpečnost léčby. Celkem 419 žen bylo zařazeno do původně 2leté studie s medikací: 2 mg EV(estradiolvalerát) + 2,5 mg MPA, 2 mg EV + 5 mg MPA, 1 mg EV + 2,5 mg MPA, 1 mg EV + 5 mg MPA, ve 2 dalších skupinách byla dávka 1 mg EV zvýšena po 6 měsících na 2 mg. Po 2 letech byly všechny kombinace hodnoceny jako stejně účinné pro klimakterický syndrom. Při nejnižší dávce 1mg EV bylo bez ohledu na dávku MPA dosaženo 90% amenorey po 6 měsících. Naproti tomu v kombinaci 2 mg EV + 2,5 mg MPA bylo sledování pro krvácení ukončeno. Ani v této skupině však nebyla zjištěna hyperplazie endometria. I nejnižší dávka 1 mg EV efektivně zvýšila kostní denzitu.

V 4letém sledování změn kostní hmoty prokázali nárůst o 6,2 % v páteři a o 2,9 % v krčku femoru pro kombinace s 1mg EV a 7,4 % resp 2,9 % pro kombinace s 2 mg EV [12]. V prodloužení studie na 7 let bylo nejvyšší kompliance dosaženo pro kombinaci l mg EV + 2,5 mg MPA, a to 86 %. O endometriální bezpečnosti svědčí nález atrofie v 93 % vzorků endometria při této kombinaci [13].

Nejrozsáhlejší studií s užitím nízkodávkované HT je Women´s HOPE (Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen). Do 2leté prospektivní randomizované dvojitě slepé studie bylo v letech 1995-2000 zařazeno 2 673 zdravých postmenopauzálních žen ve věku 40-65 let. V jednotlivých podskupinách byl sledován vliv na vazomotorické symptomy, vaginální trofiku, kostní hmotu, metabolizmus lipidů a cukrů, koagulační faktory a vaginální krvácení. Srovnáváno bylo 8 skupin: 0, 625 mg CEE, 0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA, 0,45 mg CEE, 0,45 mg CEE + 2,5 mg MPA, 0,45 mg CEE + 1,5 mg MPA, 0,3 mg CEE, 0,3 mg CEE + 1,5 mg MPA, placebo.

V ročním sledování metabolizmu došlo k signifikantnímu (p < 0,05) snížení (- 0,4 % až 4,6 %) celkového cholesterolu ve všech skupinách s dávkou CEE větší než 0,3 mg. LDL-cholesterol se snížil (p < 0,02) v rozmezí -1,8 % až -10,9 % bez významného vlivu přidaného MPA. Naproti tomu zvýšení HDL-cholesterolu (p < 0,001) bylo přidáním MPA sníženo a pohybovalo se od + 5 % pro CEE 0,45 + MPA 2,5 do + 18 % pro CEE 0,625 [14]. V podskupině 895 žen se kostní denzita signifikantně zvýšila ve všech léčených skupinách (p < 0,001). BMD v páteři klesla v placebové skupině (p < 0,01). Z hlediska dávky CEE byl zjištěn rozdíl ve vlivu na BMD páteře pouze mezi dávkou 0,625 mg a 0,3 mg. Přidání 2,5 mg MPA k dávkám CEE 0,625 a 0,45 mg zvýšilo nárůst BMD. Pro BMD kyčle nebyl rozdíl mezi dávkami CEE ani při přidání MPA. Markery kostního obratu byly ve všech léčených skupinách sníženy (p < 0,001) ve všech časových kontrolách [15].

Snížení vazomotorických příznaků bylo obdobné ve všech skupinách léčených estrogengestagenní kombinací. Při čistě estrogenní léčbě byl účinek CEE na návaly úměrný dávce. Maturační index poševní sliznice se zlepšil ve všech léčených skupinách [16]. Bezpečnost nízkodávkované terapie pro endometrium byla hodnocena rovněž v celém souboru, ale jen po dobu jednoho roku. Počet žen s amenoreou byl vyšší při nižším dávkování než pro kombinaci 0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA. S výjimkou kombinace 0,45 mg CEE + 1,5 mg MPA byla ve všech léčebných režimech sledována přímá úměrnost mezi počtem žen bez krvácení a dobou, která uplynula od jejich menopauzy. Procento žen s amenoreou v prvním cyklu bylo 89 % pro 0,3 mg CEE + 1,5 MPA, 82 % pro 0,45 CEE + 1,5 MPA a 80 % pro 0,45 mg CEE + 2,5 mg MPA. To je signifikantně (p < 0,05) více než pro kombinaci 0,625 CEE + 2,5 mg MPA [17].

Závěr

V souladu s literárními údaji jsme prokázali, že nízkodávkovaná HT ve složení l mg E2 + 0,5 mg NETA je v léčbě akutního klimakterického syndromu účinná a je spojena s nízkou incidencí vedlejších účinků. Z dostupných literárních údajů je patrné, že nízkodávkovaná HT je účinná také v prevenci osteoporózy. Je tak plnohodnotnou modalitou HT a v souladu s doporučeními odborných společností by měla být lékem volby pro stavy estrogenního deficitu v menopauze.

Studie byla podpořena grantem IGA MZ ČR NB/7588-3

MUDr. Tomáš Fait

Porodnicko-gynekologická klinika 1. LF UK a VFN Praha


Zdroje

1. Fait T, Vokrouhlická J, Vrablík M, Jeníček J. Současné postavení hormonální substituční terapie. Čas Lék Čes 2004; 143(7): 447-452.

2. Salpeter SROV, Walsh JME, Greyber E et al. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women. J Gen Intern Med 2004; 19: 791-804.

3. Oddens BJ, Boulet MJ. Hormone replacement therapy among Danish women aged 45–65 years. Obstet Gynecol 1997; 99(2): 269-277.

4. Johnson JV, Davidson M, Archer D, Buchman G. Postmenopausal uterine bleeding with two forms of continuous combined hormone replacement therapy. Menopause 2002; 9: 16-22.

5. Jeníček J. První zkušenosti s nízkodávkovanou HRT Novofem. Prakt Gyn 2004; 8(1): 51-52.

6. Kurman JR, Félix JC, Archer DF et al. Norethidrone acetate and estradiol induced endometrial hyperplasia. Obstet Gynecol 2000; 96(3): 373-379.

7. Archer DF, Dorin MH, Heine W et al. Uterine bleeding in postmenopausal women on continuous therapy with estradiol and norethidrone acetate. Obstet Gynecol 1999; 94: 323-329.

8. Delmas PD, Confavreux E, Fardellone P et al. Combinations of l mg 17beta-estradiol low doses of norethiesterone acetate prevent bone loss in postmenopausal women. Osteoporosis International 2000; 11: 177-187.

9. McClung M, Greenwald M, Gluck O et al. Efficacy of Activelle to increase bone mineral density in postmenopausal women, ASBMR 1998, poster.

10. Notelovitz M. Initial 17beta-estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstetrics and Gynecology 2000; 95(5): 726-731.

11. Heikkinen J, Vaheri RT, Ahomaki S et al. Optimizing continuous-comined hormone replacement therapy for postmenopausal women. AJOG 2000; 182(3): 560-567.

12. Heikkinen J, Vaheri R, Kainulainen at al. Long-term continuous combined hormone replacement therapy in the prevention of postmenopausal bone loss. Osteop Int 2000; 11: 929-937.

13. Heikkinen J, Vaheri R, Timonen U. Long-term safety and tolerability of continuous-combined hormone therapy in postmenopausal women: results from a seven-year randomised comparison of low and standard doses. J Brit Menopause Society; 2004: 95-102.

14. Lobo AR, Bush T, Carr BR et al. Effects of lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate on plasma lipids and lipoproteins, coagulation factors, and carbohydrate metabolism. Fertility and sterility 2001; 76(1): 13-24.

15. Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper M et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002; 287(20): 2668-2676.

16. Utian WH, Shoupe D, Bachmann G et al. Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate. Fertility and sterility 2001; 75(6): 1065-1079.

17. Archer DF, Dorin M, Lewis V et al. Effects of lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate on endometrial bleeding. Fertility and sterility 2001; 75(6): 1080-1087.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se