Klinický význam HPV-testu


Clinical significance of HPV test

Possible clinical role of HPV test is discussed in accordance with clinical course of HPV infection. Its main role as the supplementary test is in triage of equivocal cytological findings (ASC-US). Other possible applications in primary screening, in glandular laesions and in further indications are presented.

Key words:
HPV test – carcinoma of uterine cervix – screening


Autoři: doc. MUDr. Pavel Freitag, CSc.
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika ;  1. LF UK a VFN, Praha
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2006; 10(2): 71-73

Souhrn

Možná klinická role HPV-testu je diskutována ve shodě s klinickým průběhem HPV-infekce. Jeho hlavní role jako doplňkového testu je v třídění nerozhodných cytologických nálezů (ASC-US). Jsou prezentovány jiné možné aplikace v primárním screeningu, u žlázových lézí a v dalších indikacích.

Klíčová slova:
HPV-test – karcinom děložního hrdla – screening

Úvod

Úloha rizikových typů lidských papilomavirů (HR-HPV) v etiopatogeneze karcinomu děložního hrdla je již dostatečně známa. Typy 16 a 18 jsou považovány WHO za kancerogeny, typy 31, 33, 35, 39, 45 a další za pravděpodobné nebo potenciální kancerogeny. DNA těchto virů lze hybridizačními a PCR (polymerase chain reaction)-technikami (např. hybrid capture 2 – mikrodestičkový test, INNO-Lipa HPV-test aj.) detekovat v 99,7 % vzorků dlaždicobuněčného cervikálního karcinomu. 70 % případů invazivního karcinomu děložního hrdla je způsobeno HPV-typy 16 a 18 [1]. Zdálo by se proto, že začlenění testace na HR-HPV by mělo logicky nalézt místo ve screeningu tohoto karcinomu i v léčbě cervikálních lézí. Přesto je role HPV-testace v klinické praxi zatím spíše jen okrajová. Příčinou je, přes existenci relativně spolehlivé a levné metodiky (cytologické vyšetření), zejména charakter a průběh infekce lidskými papilomaviry.

Průběh infekce

Primoinfekce je zpravidla získána sexuálním stykem. Vstupuje do bazálních vrstev dlaždicového epitelu koitálními mikrotraumaty. Místem zvláště náchylným je metaplastický epitel nezralé transformační zóny v oblasti skvamokolumnární junkce. Prevalence infekce v populaci bez věkového rozčlenění se pohybuje mezi 14–35 % [2]. Mezi adolescenty a ve věku 18–25 let však dosahuje 45 % i více. Současně však low-grade léze mohou u těchto mladých žen ve vysokém procentu (až 70 %) regredovat. Naopak ve věku 35 let již klesá prevalence HPV-infekce na přibližně 3-5 %. Druhý vrchol prevalence se pak ještě objevuje po 50–55 letech věku [3,4]. Ve většině případů je charakter infekce tranzitorní – přechodný. Imunitou, zejména celulární, je infekce likvidována v tzv. clearingovém čase v trvání 8-12 (7-24) měsíců. Tak je tomu u 70-90 % adolescentek [5]. Jen asi ve 20 % přechází infekce do perzistující formy.

Zdá se, že hormonální antikoncepce může s touto imunitní likvidací HPV-infekce negativně interferovat. Známý další nezávislý rizikový faktor cervikálního karcinomu – kouření – rovněž oslabuje lokální imunitní odpověď. Skutečným rizikovým faktorem pro etiopatogenezu cervikálního karcinomu je tedy jen „perzistující infekce HR-HPV“ [6].

Většina klinicky používaných hybridizačních testů a PCR-metodik detekuje nejčastější HR-HPV typy skupinově či jednotlivě. Dosavadní studie významu polyinfekce více typy HR-HPV a studie významu velikosti virové nálože přinášejí zatím kontroverzní výsledky. Slibné se naopak jeví nové testy detekující mRNA HR-HPV.

Klinické využití HPV-testu

Přes uvedené skutečnosti existují oblasti či indikace, v nichž přináší HPV-test klinicky využitelnou informaci. Patří sem následující využití:

  1. HPV test jako doplňkový a třídící test nerozhodných cytologických nálezů (ve screeningu i v léčbě cervikálních lézí).
  2. HPV-test jako primární screeningový nástroj v rozvojových zemích.
  3. Kontrola perzistence viru po léčbě high-grade lézí.
  4. Využití HPV-testu u žlázových lézí.
  5. Predikce progrese nálezu u imunokompromitovaných osob.

1. HPV test jako doplňkový a třídící test nerozhodných cytologických nálezů

Podkladem pro toto využití jsou dostupná data srovnávající senzitivitu a specifitu cytologického vyšetření a HPV-testu. HPV-test předčí cytologii svojí senzitivitou pro záchyt CIN2/3/ca, naopak cytologie má oproti HPV-testu vyšší specifitu [3]. Limitace samotné cytologie (falešná pozitivita i negativita) je dána omyly vzorku i omyly interpretace. Zlepšit její validitu lze 3 způsoby:

  • využitím automatické cytologie (AutoPap, PapNet aj.), tzv. liquid-based (monolayer) cytologií (ThinPrep aj.)
  • a/nebo doplňkovým testem jako je HPV-test
  • eventuálně jinými metodikami (polar elektroda aj.).

HPV-test má pozitivní prediktivní hodnotu jen cca 66 %, ale má velmi vysokou negativní prediktivní hodnotu – 93,5 % podle Ferenczyho. Podle Schiffmana konvertuje 50-65 % HR-HPV-pozitivních žen s normální cytologií do 4 let do některého stupně skvamózní intraepiteliální léze (SIL) [8]. Za 2 roky je kumulativní incidence CIN u HR-HPV-negativních 3%, u HR-HPV-pozitivních 28% [9]. Až 60 % nálezů s perzistující HR-HPV-infekcí progreduje do high-grade léze [10]. HR-HPV-pozitivita v 35 letech má podle Meijera 116krát a podle Bosche 125krát vyšší riziko vývoje CIN nebo karcinomu [11]. Podle Cuzicka je perzistence HR-HPV-infekce lepším prediktorem budoucí HG léze než aktuální přítomnost CIN 1.

Hlavní indikací pro HPV-test jsou nerozhodné cytologické nálezy, především ASC-US dle Bethesda-klasifikace novelizované v r. 2001. U 5-17 % dospělých s ASC-US-nálezem se během dalšího vyšetřování odhalí CIN2- nebo CIN3-léze [12]. HPV-test je v tomto případě alternativou opakování cytologie po 6 měsících, nebo okamžitého kolposkopického vyšetření. V ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) studii NCI (National Cancer Institute) mělo rameno s HPV-testem stejný záchyt high-grade lézí – 11,4 % a bylo levnější než ostatní ramena [13]. Pozitivní výsledek je indikací ke kolposkopickému vyšetření, negativní výsledek umožňuje prodloužit interval na 12 měsíců. Vzhledem k věkovému maximu prevalence má test smysl jen u žen nad 30 let věku a smysluplné je také testování jen rizikových typů HPV.

Výhodný se jeví zejména tzv. paralelní (double, zpětný - reflexní) test provedený z uchovaného zbytku vzorku liquid-based-cytologie – HPV-test je proveden při cytologickém nálezu ASC-US do 3 týdnů z uskladněného zbytku vzorku. Provedení testu tak nevyžaduje druhou návštěvu ženy. Negativní prediktivní hodnota tohoto double testu dosahuje až 99,9 % a umožňuje prodloužit interval screeningu na 3-5 let [14].

Tab. 1 uvádí vnitřní guidelines NCI a Americké společnosti pro kolposkopii a cervikální patologii (American Society for Colposcopy and Cervical Pathology - ASCCP) pro management žen nad 30 let kombinovaným užitím HPV-testu a cervikální cytologie v primárním screeningu [15].

Tab. 1. NCI-ASCCP guidelines pro HPV-test jako doplněk cytologie [15].
NCI-ASCCP guidelines pro HPV-test jako doplněk cytologie [15].

Cytologické nálezy ASC-H, LSIL, a zejména HSIL jsou již spojeny s vysokou, až 80% pozitivitou na HR-HPV a testace proto nemá v tomto případě praktický význam. Určitý význam může mít HPV-test jen při „unsatisfactory“ kolposkopii – neviditelné skvamokolumnární junkci. V doporučení ASCCP (z r. 2002) je při LSIL-cytologii a neuspokojivé kolposkopii nebo při ověřeném CIN1-nálezu doporučen HPV-test po 12 měsících jako alternativa 2 cytologických stěrů opakovaných po 6 měsících.

Otázka začlenění HPV-testu přímo do screeningových programů je předmětem diskuse, v současné době se jako primární nástroj screeningu většinou neuplatňuje. Místo však může mít, jak je uvedeno výše, v třídění (triage) nerozhodných nálezů. Podle Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny (International Agency for Research on Cancer - IARC) lze dokonce uvažovat o změně ve smyslu obrácení těchto kroků ve screeningovém programu: HPV-testaci zkoušet jako primární screening, následovaný cytologickým odběrem jako třídícím testem pro HR-HPV pozitivní ženy.

2. HPV test jako primární screeningový nástroj v rozvojových zemích

V oblastech a zemích s nedostatečnou nebo chybějící sítí cytologických laboratoří, erudovaných odborníků a omezenými finančními zdroji byl HPV-test zkoušen jako nástroj primárního screeningu. Odběr se provádí technikou poševních samovýplachů (self-washing). Studie probíhaly např.v Jihoafrické republice a v Zimbabwe. Hamiltonská studie uvádí pro tento self-test 75% senzitivitu pro záchyt CIN2/3 a karcinomu. Vyšší záchyt prekanceróz a karcinomu byl dosažen kombinací s další metodou, např. s vizuální inspekcí čípku po aplikaci kyseliny octové (VIA) [16].

3. Kontrola perzistence viru po léčbě high-grade lézí

Přítomnost cervikální léze do 6 měsíců po ošetření léze některou excizní nebo destrukční technikou znamená perzistenci, později recidivu léze. Procento selhání léčby cervikálních lézí se pohybuje okolo 10 % s maximem výskytu do 2 let. Pozitivita HR-HPV-testu detekuje (nebo predikuje) perzistenci či recidivu léze lépe než samotná cytologie [17].

4. Využití HPV-testu u žlázových lézí

Oproti spinocelulárnímu karcinomu je u adenokarcinomů děložního hrdla jejich HR-HPV-pozitivita o něco nižší – 56-94% [17,18]. Na druhé straně v Kaiser-studii detekoval hybrid capture 2 (HC2) test všechny nálezy adenocarcinoma in situ. Pro rutinní doporučení testace není zatím dostatek dat. U cytologické kategorie AGC-NOS, opakuje-li se 2krát, je HPV-test možnou indikací – jeho pozitivita indikuje bioptické ověření, zpravidla cylindrickou disekcí endocervixu, negativita indikuje doplnit ultrazvukové vyšetření korporálního endometria.

V případě nálezu adenokarcinomu endocervixu a nejasnosti o jeho původu v děložním hrdle či těle, může HPV-test pomoci v jejich rozlišení. Primární endometrioidní adenokarcinom endometria (carcinoma corporis uteri) je zpravidla HR-HPV-negativní.

5. Predikce progrese nálezu u imunokompromitovaných osob

Obvyklý vývoj HR-HPV-pozitivních lézí do high-grade-CIN a karcinomu je záležitostí mnoha let až desetiletí. U osob imunokompromitovaných je však tato progrese výrazně rychlejší, a obvyklé intervaly kontrol u nich tak mohou být nedostatečné. Jsou to např. HIV-pozitivní nemocní, ale i osoby na dlouhodobé imunosupresivní léčbě, např. po transplantacích. Pozitivní HPV-test zde vyžaduje frekventnější kontroly a aktivnější přístup v managementu těchto lézí.

Závěr

Přes rozhodující roli rizikových typů lidských papilomavirů v etiopatogenezi karcinomu děložního hrdla je role HPV-testace v klinické praxi a ve screeningu zatím spíše okrajová. V uvedených indikacích se však uplatňuje jako vhodný doplňkový test. Dosud tedy neznamená zásadní změnu screeningové mentality.

Informace o pozitivitě testu na „vysoce rizikové typy lidských papilomavirů“ je často provázena anxiozitou pozitivně testovaných žen. Provedení HPV-testu proto vždy vyžaduje poskytnout testované ženě srozumitelné vysvětlení jeho významu i jeho limitací.

Nepochybnou roli má HPV-testace nadále v epidemiologických a geografických studiích, ve výzkumu asociací HPV-infekce s HLA-systémem a dalších výzkumných projektech. Její role poroste v souvislosti se zaváděnou profylaktickou HPV-vakcinací. Ta může změnit jak dosavadní roli HPV-testace, tak i samotné screeningové programy.

doc. MUDr. Pavel Freitag, CSc.

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha


Zdroje

1. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjose S et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003; 348(6): 518-527.

2. American College of Obstetricians and Gynecologists. Human Papillomavirus. ACOG Practice Bulletin 2005; 61. (???opraveno: ACOG Practice Bulletin. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists. Number 61, April 2005. Human papillomavirus. Obstet Gynecol. 2005 Apr;105(4):905-18.)

3. Cuzick J, Sasieni P, Davies P at al. A systematic review of the role of human papillomavirus testing within a cervical screening programme. Health Technol Assess 1999; 3: 1-196.

4. Herrero R, Hildesheim A, Bratti C et al. Population-based study of human papillomavirus infection and cervical neoplasia in rural Costa Rica. J Natl Cancer Inst 2000; 92(6): 464-474.

5. Moscicki AB. Cervical cytology screening in teens. Curr Womens Health Rep 2003; 3: 433-437.

6. Monsonego J, Bosch FX, Cuorsaget P et al. Cervical cancer control priorities and new directions. Int J Cancer 2004; 108: 309-333.

7. Schneider A, Hoyer H, Lota B et al. Screening for high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cancer by testing for high-risk HPV, routine cytology or colposcopy. Int J Cancer 2000; 89: 529-534.

8. Schiffman M, Khan MJ, Solomon D et al. A study of the impact of adding HPV types to cervical cancer screening and triage tests. J Natl Cancer Inst 2005; 97(2):147-150.

9. Koutsky LA, Holmes KK, Critchlow CW et al. A cohort study of the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 in relation to papillomavirus infection. N Engl J Med 1992; 327(18): 1272-1278.

10. Lorincz AT, Richart RM. Human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cytology in cervical screening programs. Arch Pathol Lab Med 2003; 127(8): 959-968.

11. Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002; 55: 244-265.

12. Wright TC jr, Cox JT, Massad LS et al. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002; 287: 2120-2129.

13. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 1383-1392.

14. Clavel C, Cucherousset J, Lorenzato M et al. Negative human papillomavirus testing in normal smears selects a population at low risk for developing high-grade cervical laesions. Br J Cancer 2004; 90: 1803-1808.

15. Wright TC jr, Schiffman M, Solomon D et al. Interim guidance on the use of HPV DNA testing as an adjunct to cervical cytology. Obstet Gynecol 2004; 103: 304-309.

16. Denny L, Kuhn L, Pollack A et al. Evaluation of alternative methods of cervical cancer screening for resource-poor settings. Cancer 2000; 89: 826-833.

17. Zielinski GD, Bais AG, Helmerhorst TJ et al. HPV testing and monitoring of women after treatment of CIN 3: review of the literature and meta-analysis. Obstet Gynecol Surv 2004; 59: 543-553.

18. Ronnett BM, Manos MM, Ransley JE et al. Atypical glandular cells of undetermined significance (AGUS): cytopathologic features, histopathologic results, and human papillomavirus DNA detection. Human Pathol 1999; 30(7): 816-825.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se