Zhoubné novotvary ovaria v populaci infertilních pacientek České republiky: 1. část


Ovarian Cancer in Infertile Females in the Czech Republic: part I

The study analyzes the complexity of infertility and impaired fertility treatment in relation to the risk of ovarian cancer in the Czech Republic and abroad. The key role of in vitro fertilization as an infertility treatment is pointed out as well as etiological factors increasing the risk of ovarian cancer. Basic hypotheses for effects of medicaments treating infertility in relation to the etiology of ovarian tumours are summarized in this study and all the findings are documented in a list of contemporary and prior international studies. The authors present prospective resources of relevant information on assisted reproduction, which are subjects to further analyses.

Key words:
infertility – assisted reproduction – ovarian cancer


Autoři: as. MUDr. Robert Hudeček 1;  prof. MUDr. Pavel Ventruba ;  DrSc. 1;  MUDr. Martin Huser 1;  MUDr. Eva Račanská 1;  MUDr. Radka Vavrušová 1;  doc. RNDr. Jana Šarmanová ;  CSc. 2;  MUDr. Jan Novák 3;  MUDr. A. Koukalová 3
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno 1;  Fakulta elektrotechniky a informatiky, VŠB, Ostrava 2;  Národní onkologický registr, MOÚ Brno 3
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2006; 10(3): 100-104

Souhrn

Autoři práce se zaměřují na složitou problematiku vztahu dysfertility a léčby poruch plodnosti ve světě a v České republice vzhledem k riziku vzniku ovariálních nádorů. Poukazují na klíčovou roli in vitro fertilizace v terapii neplodnosti a shrnují etiologické faktory vzniku ovariálního karcinomu. Práce shrnuje základní hypotézy účinků léků k léčbě infertility ve vztahu k etiologii nádorů ovaria a data jsou dokládána přehledem současných i dřívějších světových prací. Autoři prezentují potenciální zdroje medicínsky relevantních dat o asistované reprodukci, které je vhodné podrobit dalším rozborům.

Klíčová slova:
neplodnost – asistovaná reprodukce – ovariální nádory

Poruchy plodnosti ve světě a České republice

Světová zdravotnická organizace (WHO) definuje partnerskou dvojici jako neplodnou, pokud žena neotěhotní po dobu 2 let při pravidelném nechráněném pohlavním styku. Z praktického hlediska lze tento interval (training time) individuálně modifikovat a to především s přihlédnutím k věku nechtěně neplodného páru a jeho zdravotní anamnéze. Délka snahy o spontánní graviditu před absolvováním prvního léčebného cyklu asistované reprodukce (AR) je důležitým prognostickým faktorem, který ovlivňuje výsledek následné terapie dysfertility. Páry zařazené do programu AR nejpozději v průběhu 3 let neúspěšné snahy o spontánní koncepci mají v programu AR signifikantně vyšší procento oplozených oocytů (fertilisation rate - FR) a vyšší procento získaných klinických gravidit (pregnancy rate – PR) než páry léčené technikami asistované reprodukce až po více než 3letém intervalu [27].

Za jednu z hlavních příčin dysfertility lze považovat poruchy činnosti vaječníků – tzv. ovariální faktor, jehož incidence se u nechtěně neplodných párů pohybuje okolo 40 %. Stejným dílem (40 %) se na etiologii poruch plodnosti podílí andrologický faktor. Tubární faktor neplodnosti (25 - 30 %), reprezentující patologické stavy vejcovodů, patřil ke klíčovým příčinám ženské neplodnosti především v počáteční éře technik in vitro fertilizace. Mezi faktory s nižší incidencí, ale přinejmenším stejným klinickým významem, zle zařadit endometriózu (10 %), uterinní a cervikální faktor (5 %) a imunologický faktor neplodnosti (1 %). Pojem tzv. idiopatické sterility v sobě skrývá především genetické faktory neplodnosti či inkompletní diagnostický algoritmus.

Význam technik asistované reprodukce jako nejprogresivnějšího způsobu léčby poruch plodnosti se netýká jen České republiky, ale je vpravdě celosvětový [66]. Globálně zasahuje dysfertilita negativně do životů 60 - 80 milionů párů, přitom prevalence poruch plodnosti se v jednotlivých státech Evropy i světa výrazně liší (5 % Čína, 17,6 % Švédsko) [32,33].

Dysfertilita a asistovaná reprodukce

Z databáze Evropské společnosti pro lidskou reprodukci a embryologii (European Society of Human Reproduction and Embryology - ESHRE) vyplývá, že v průběhu roku 1998 bylo v zemích unie, které dodávají data o technikách AR do evropského registru, provedeno celkem 232 225 léčebných cyklů asistované reprodukce v 521 centrech AR. Spektrum provedených technik reprezentuje 103 919 cyklů (44,7 %) in vitro fertilizace (IVF), 89 196 cyklů (38,4 %) intracytoplazmatické injekce spermie (intracytoplasmic sperm injection - ICSI) a 34 036 cyklů (14,7 %) s transferem rozmražených embryí po kryokonzervaci (kryoembryotransferu - KET). Úspěšnost jednotlivých technik vyjádřena procentem dosažených klinických gravidit/embryotransfer – PR byla za sledované období u techniky IVF = 27,0 %, ICSI = 26,8 % a KET = 14,7 %.

Dle údajů posledního kompletního Národního registru asistované reprodukce (NRAR) bylo v ČR v průběhu roku 2000 v 16 centrech provedeno celkem 7 158 monitorovaných cyklů AR a dosaženo 1 742 klinických gravidit. Efektivita všech metod (PR = 26,3 %) je zcela srovnatelná s úspěšností center AR v Evropské unii. Závěry Národního registru asistované reprodukce České republiky [60,61,62] a publikovaných tuzemských demografických studií [11] potvrzují, že metody léčby neplodnosti a techniky asistované reprodukce zaznamenaly v ČR za posledních 20 let obrovský rozvoj a korespondují s celosvětovým nárůstem počtu párů s poruchou fertility. Z prognostického hlediska se asistovaná reprodukce stává oborem, jehož uplatnění bude v budoucnosti nabývat stále většího významu.

Etiologie ovariálního karcinomu

Příčina vzniku ovariálních nádorů je pravděpodobně multifaktoriální. Asi 5 – 10 % epiteliálních zhoubných nádorů je geneticky vázáno a za většinu z nich odpovídá mutace genů BRCA1 a BRCA2. Tyto geneticky vázané karcinomy ovaria bývají velmi agresivní. Mezi řadu rizikových faktorů vzniku ovariálního karcinomu, jako jsou dietetické faktory, expozice radiačnímu záření a vlivy životní prostředí, patří zcela jednoznačně počet ovulačních cyklů v životě ženy.

Zatím co incidence ovariálního karcinomu v České republice stále stoupá a v roce 1997 představovala 23,1 na 100 tisíc žen, v západní Evropě začíná pod vlivem masivního dlouhodobého užívání hormonální antikoncepce incidence ovariálního karcinomu klesat [51]. V České republice lze očekávat podobný pokles nejdříve za 10 let. Mortalita je stále vysoká, a to především pro obtížnost včasné diagnostiky ovariálních nádorů - až 80 % karcinomů ovaria je diagnostikováno ve stadiu III a IV. Ovariální nádory představují nejčastější příčinu úmrtí ve skupině pacientek s gynekologickými nádory. Hlavní skupinou ovariálních nádorů jsou zhoubné epiteliální karcinomy, které tvoří přibližně 90 % ovariálních nádorů. U této skupiny nádorů je průměrný věk pacientek v době diagnózy 57 let, zatímco u neepiteliálních nádorů ovaria přibližně 33 let

Na potenciální vztah mezi léčbou poruch plodností metodami IVF a zvýšeným rizikem vzniku ovariálních nádorů upozorňuje celá řada tuzemských i zahraničních autorů [33,34].

Animální modely a etiologie karcinomu ovaria

Spojitost ovariálního karcinomu a léků ovlivňujících fertilitu, především gonadotropních hormonů, prokazují některé publikované experimentální práce. Ze závěrů těchto prací jednoznačně vyplývá výrazná role gonadotropních hormonů v etiopatogenezi ovariálního karcinomu. Dostupná epidemiologická data o úloze gonadotropinů v etiologii ovariálního karcinomu u člověka tuto teorii podporují. Klasické animální modely ovariálního karcinomu spočívají v arteficiální blokaci zpětné vazby hypotalamohypofyzární osy. Experimenty prokázaly, že ovariální karcinom nevzniká u samic hlodavců, u nichž byla provedena hypofyzektomie [15]. V experimentu na zvířecím modelu se podařilo prokázat, že alfa-inhibin snižuje sérovou hladinu gonadotropinů a gonadální tumory vznikají konstantně u hlodavců s cílenou delecí genu pro alfa-inhibin [43]. Dříve než se u hlodavců tohoto modelu tumor vyvine, vykazují myši s delecí genu pro alfa-inhibin 2násobný až 3násobný vzestup sérových hladin gonadotropinů.

Na rozdíl od hlodavců jsou u člověka cirkalunární procesy ovulace spojeny s vývojem cyst za významné spoluúčasti ovariálního stromatu. V důsledku toho je u člověka prioritní manifestací ovariální stimulace epiteliální diferenciace a proliferace stromatu ovaria. Gonadotropinovou teorii podporují i epidemiologická data. Výskyt karcinomu ovaria stoupá prudce u pacientek ve věku 45 - 54 let a zůstává pak zvýšen pro celý zbytek života, stejně jako sérové hladiny gonadotropinů.

Animálnímu modelu odpovídá i zvýšené riziko vzniku ovariálního karcinomu u pacientek po ozařování malé pánve pro carcinoma cervicis uteri za 10 - 15 let po primární léčbě [50].

Geneze ovariálního karcinomu v souvislostech

Etiologii ovariálního karcinomu se v podstatě snaží vysvětlit 2 základní teorie.

Gonadotropinová hypotéza

Tato hypotéza považuje za příčinu vzniku karcinomu ovaria chronicky zvýšené hladiny gonadotropních hormonů, které stimulují ovariální epitel, a podporují tak vznik a vývoj karcinomu. Gonadotropinovou etiologii podporují i epidemiologická data ze západní Evropy, kde dochází v populaci vlivem dlouhodobého plošného užívání hormonální antikoncepce ke snížení incidence ovariálního karcinomu. Spornou otázkou zůstává, zda je protektivní účinek hormonální antikoncepce způsoben zábranou ovulace, nebo spíše supresí produkce gonadotropních hormonů. Epidemiologická data svědčí spíše pro možnost gonadotropinové suprese. Pokles incidence ovariálního karcinomu lze například pozorovat u žen užívajících pro dysmenoreu dlouhodobě paracetamol, který snižuje koncentraci gonadotropinů v séru, ale neovlivňuje schopnost ovulace [16].

Hypotéza neustálé ovulace

Tato hypotéza se opírá o předpoklad, že zvýšený počet ovulací způsobuje iterativní mikrotraumatizaci povrchového epitelu ovaria, která může rezultovat v maligní zvrat a kancerogenezi. Během ovulace se kromě mikrotraumat povrchového epitelu uplatňuje i současná expozice epiteliálních buněk proliferačnímu vlivu vysokých hladin estrogenů. Epiteliální ovariální buňky jsou ve zvýšené míře vystaveny pro ně nepřirozenému peritoneálnímu prostředí. Riziko, že se proliferace buněk vymkne kontrole, stoupá s počtem ovulačních cyklů [15].

Léčba neplodnosti a riziko ovariálního karcinomu

Ve světové literatuře existují práce upozorňující na hormonální situaci ženy ve vztahu k etiologii karcinomu ovaria. Pacientky s karcinomem ovaria jsou zpravidla nulipary, nebo ženy porodivší své první dítě po 30. roku věku. Jak naznačuje souhrn publikací zabývajících se danou problematikou, je infertilita považována za nezávislý rizikový faktor vzniku karcinomu ovaria. Přesto, že byla spojitost mezi indukcí ovulace a zvýšeným rizikem ovariálního karcinomu nalezena, není dosud specifikován vliv farmakologické stimulace činnosti vaječníků, anovulace či chybění těhotenství. Definovat některé z těchto kauzálních vztahů je velmi obtížné [3].

Bristow poukazuje ve své práci na asociaci mezi indukcí ovulace a vyšším rizikem výskytu ovariálního karcinomu, a to především u infertilních pacientek, jejichž terapie nebyla úspěšná [9,10]. Hardiman zdůrazňuje jako etiologický faktor ovariálního karcinomu potencionální vliv mužského faktoru neplodnosti spojeného s chlamydiovou infekcí partnera. Tímto autorem je diskutována také koincidence infekce bakterií Mycoplasma hominis, původce sexuálně přenosného onemocnění, s rizikem vzniku ovariálního karcinomu. Na základě studie Hardimana nelze přesně definovat vliv infertility nebo její terapie na vznik ovariálního karcinomu [26]. Další autoři uvádějí výskyt zhoubného tumoru u infertilních pacientek v souvislosti s endometriózou. Jedná se především o vztah endometriózy a endometroidního karcinomu, nádoru z jasných buněk a smíšeného ovariálního adenokarcinomu. Vercellini poukazuje na možnost maligní transformace epitelu v souvislosti s atypickou hyperplazii ektopicky lokalizovaného endometria [59].

Indukce ovulace v terapii infertility a karcinom ovaria

V roce 1992 Whittemore a Collaborative Ovarian Cancer Group (COCG) publikovali výsledky metaanalýzy 12 klinických studií ovariálního karcinomu provedených v letech 1956 - 1986 ve Spojených státech amerických. Na podkladě těchto výsledků uvedli do souvislosti užívání léků k léčbě infertility a riziko vzniku ovariálního karcinomu. Jmenovaná studie vyvolala v následujících letech celou řadu polemik a její oponenti vyčítali autorovi především řadu metodických chyb. Uváděná spojitost mezi užíváním léků k léčbě infertility a rizikem vzniku ovariálního karcinomu je sice v citované metaanalýze značná, ale jednoznačně ji nelze považovat za prokázanou. Studie tohoto typu je spíše základem pro vytyčení určité hypotézy, než definitivním průkazem vztahu léků užívaných k indukci ovulace a rizikem vzniku ovariálního karcinomu [81,82].

Za metodologicky optimálně provedenou studii lze považovat práci Rossinga z roku 1994. V této studii autor dokládá signifikantní korelaci mezi aplikací klomifencitrátu a karcinomem ovaria. Tato korelace se však prokázala pouze u těch žen, které užívaly klomifencitrát déle než 12 měsíců a jejichž terapie nebyla úspěšná. Jednalo se tedy o pacientky, které v programu asistované reprodukce neotěhotněly [52]. Další autoři prokazují vyšší výskyt karcinomu ovaria u žen léčených pro poruchy plodnosti pomocí lidského menopauzálního gonadotropinu (human menopausal gonadotropin - hMG). Metodickou správnost těchto studií však sami autoři zpochybňují, jelikož uvádějí, že se pravděpodobně jednalo o ženy neúspěšně léčené právě klomifencitrátem [54].

Za mimořádně ohroženou skupinu pacientek lze považovat ženy se syndromem polycystických ovarií. Tyto pacientky absolvují zpravidla při léčbě neplodnosti nejdříve 3 - 6 terapeutických cyklů s klomfencitrátem. Při neúspěchu léčby a pokračování neplodnosti je pak v této skupině terapie antiestrogeny kombinována s kortikoidy či léky snižujícími hladinu prolaktinu. Přibližně 50 % pacientek z této skupiny i nadále netěhotní a podstupují následnou terapii pomocí gonadotropních hormonů. Pacientky tak absolvují v průměru 18 - 24 měsíců neúspěšné terapie neplodnosti, než jsou zařazeny do programu in vitro fertilizace [55].

Whittemore a řada dalších autorů zabývajících se problematikou souvislosti infertility a její terapie s ovariálním karcinomem upozorňují na potřebu dalších studií. Pozornost je třeba zaměřit na typ použité stimulace, terapeutickou dávku antiestrogenů a gonadotropních hormonů, délku jejich aplikace a dataci jejich podání vzhledem k věku pacientky. V neposlední řadě je třeba vzít v potaz i klinický výsledek léčebného cyklu IVF. Autoři zdůrazňují potřebu analýz velkých souborů v prospektivních studiích a vhodnost dlouhodobého sledování rizikové populace pacientek po léčbě metodami IVF.

Na základě této studie se vyjádřila k riziku ovariálního karcinomu ve spojitosti s použitím léků k terapii neplodnosti expertní skupina IFFS (International Federation of Fertility Societies) a konstatovala, že vliv infertility a její terapie na riziko vzniku karcinomu ovaria je méně jasný [12], že je třeba připustit relativně vyšší riziko vzniku ovariálního karcinomu u infertilních pacientek, ale současně je obtížné na základě Whittemorovy studie definovat kauzální faktory. Pracovní skupina IFFS proto doporučuje rozšířit soubor a pokračovat v nových studiích. Jelikož randomizované prospektivní studie jsou prakticky neproveditelné, je možno se spokojit pouze s historickými prospektivními studiemi.

Novější práce světových autorů přinášejí aktuální poznatky, ale i další rozpory do této složité a eticky citlivé problematiky.

Brinton se spolupracovníky poukazuje na fakt, že u infertilních pacientek je signifikantně zvýšeno riziko ovariálního karcinomu oproti běžné populaci. Přesto ve své práci neprokazuje souvislost mezi užitím léků podporujících ovulaci a vznikem ovariálního nádoru [7].

Doyle, který podrobuje analýze incidenci zhoubného nádoru prsu, těla děložního a ovaria rozborem dat Národního onkologického registru Velké Británie, nenachází signifikantní rozdíly u žen, které podstoupily stimulaci ovulace a u žen bez léčby neplodnosti [22]. Podobně Dor neprokazuje ve své studii z roku 2002 zvýšené riziko ovariálního karcinomu u pacientek po IVF [21].

Pouze v subpopulaci infertilních úspěšně léčených pacientek byla nalezeno nižší riziko vzniku ovariálního karcinomu proti subpopulaci infertilních pacientek, které léčbu neabsolvovaly [34]. Aplikace léků k terapii neplodnosti u nuligravidních žen byla asociována s výskytem serózních tumorů ovaria hraniční malignity (OR = 2,43, 95% CI: 1,01, 5,88), ale nikoliv s histologicky invazivními subtypy. Data poukazují na možnou roli specifických biologických faktorů souvisejících s neplodností, ale nikoliv na vztah mezi užitím fertilitních preparátů a ovariálním karcinomem [49].

Přestože závěry Rossingovy studie podporují hypotézu vyššího rizika vzniku ovariálního karcinomu u neúspěšně léčený infertilních pacientek, nedaří se prokázat kauzální vztah těchto faktorů [53]. Většina publikovaných studií poukazuje, že riziko invazivního ovariálního karcinomu se u infertilních pacientek nezvyšuje, ale je patrný vzestup rizika ovariálních tumorů s hraniční (borderline) malignitou [80].

Databázové systémy AR a jejich validita

Databáze klinického registru CAR 01 //JSOU SUBTITULKY PŘIJATELNÉ?//

Tato databáze léčebných cyklů centra asistované reprodukce CAR 01 reprezentuje téměř 25 let léčby neplodnosti na Gynekologicko-porodnické klinice LF MU a FN Brno. Tato databáze představuje reprezentativní soubor medicínsky vysoce validních dat o AR v elektronické podobě.

Databáze Národního registru AR (NRAR)

Databáze je přístupná v elektronické podobě v dostatečném objemu, formě i struktuře dat. Zahrnuje ovšem kompletní data pouze z let 1995 - 1999 včetně. Časový interval předchozí léčby technikami in vitro fertilizace je tedy maximálně 10 let, a pro analýzy vlivu terapie infertility na riziko vzniku ovariálního karcinomu není tedy tento interval dostatečně dlouhý.

Databáze EIM ESHRE – Evropského registru asistované reprodukce

zahrnuje pouze sumární údaje o počtu cyklů a počtu center AR v jednotlivých zemích Evropy. Dále shromažďuje údaje o efektivitě léčebných technik IVF, ale neobsahuje údaje sloužící ke konkrétní identifikaci pacienta. Tato databáze je proto pro analýzy vztahu terapie neplodnosti technikami IVF prakticky nevyužitelná.

Národní onkologický registr (NOR) České republiky

Registr představuje z pohledu //LZE POUŽÍT MÍSTO PŮVODNÍHO SLOVA „tohoto“? diskutované problematiky// vysoce validní databázi medicínských dat v optimální formě a rozsahu a tato data lze ve spolupráci s Úsekem regionální správy NOR na Masarykově onkologickém ústavu analyzovat.

Zhodnocení stavu

Řada provedených klinických studií dosud nedokázala odpovědět na kauzální otázky. Příčinou je jednak malý rozsah sledovaných dat, nedostatečný follow-up-proces a nejednotnost v klasifikaci, specifikaci a dávkování léků k indukci ovulace. Tyto práce však určily směr a další orientaci výzkumu v této složité oblasti. Zájem je třeba koncentrovat v prospektivních studiích s dlouhodobým sledováním především na neúspěšně léčené infertilní pacientky [8].

Řešeno za podpory grantu IGA MZ ČR 7696-3.

as. MUDr. Robert Hudeček1

prof. MUDr. Pavel Ventruba, DrSc.1

MUDr. Martin Huser1

MUDr. Eva Račanská1

MUDr. Radka Vavrušová1

doc. RNDr. Jana Šarmanová, CSc.2

MUDr. Jan Novák3

MUDr. A. Koukalová3

1Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno

2Fakulta elektrotechniky a informatiky, VŠB, Ostrava

3Národní onkologický registr, MOÚ Brno


Zdroje

1. Aboulghar MA, Mansour RT. Ovarian hyperstimularion syndrome: classification and critical analysis of preventive measures. Hum Reprod Update 2003; 9: 275-289.

2. Aleksander I, Morton H. An introduction to Neural Computing. London: Chapman  Hall 1993.

3. Balasch J, Barri NP. Follicular stimulation and ovarian cancer? Hum Reprod 1993; 8: 990-996.

4. Beerendonk CC, Van Dop PA, Braat DD, Mercus JM. Ovarian hyperstimularion syndrome: facts and fallacies. Obstet Gynecol Surv 1998; 53: 439-449.

5. Bertone-Johnson ER. Epidemiology of ovarian cancer: a status report. Lancet 2005; 365 (8): 101-102.

6. Brinsden PR, Rainsbury PA. A textbook of in vitro fertilisation and assisded reproduction. Lancaster: The Parthenon Publishing Group 1992: 451.

7. Brinton LA, Lambm EJ, Moghissi KS et al. Ovarian cancer risk after the use of ovulation-stimulating drugs. Obstet Gynecol 2004; 103(6): 1194-1203.

8. Brinton LA, Moghissi KS, Scoccia B et al. Ovulation induction and cancer risk. Fertil Steril 2005; 83(2): 261-74, 525-526.

9. Bristow RE, Beth ZK. Ovulation induction, infertility and ovarian cancer risk. Fertil Steril 1996; 66: 499-507.

10. Bristow RE, Karlan BY. The risk of ovarian cancer after treatment of infertility Curr Opin Obstet Gynecol 1996; 8: 32-37.

11. Burcin B, Caithamlová E, Kučera T et al. Demografické souvislosti asistované reprodukce v České republice a na Slovensku. Prakt Gyn 2005; 5: 11-12.

12. Cohen J, Forman R, Harlap S et al. IFFS expert group report on the Whittemore study related to the risk of ovarian cancer associated with use of fertility agents. Hum Reprod 1993; 8(7): 996-999.

13. Colaborative Report on In Vitro Fertilization. Preliminary Data for 1995. J Assist Reprod Genet 1995; 12: 251S-265S.

14. Crha I, Ventruba P. GnRH Analogs in the Treatment od IVF Patients with Endometriosis - Anticardiolipin and Antihiston Profiles. In: Abstrakt book of IXth World Congress on In Vitro Fertilisation and Assisted Reproduction. Bologna: Monduzzi Editore S.p.A: 677-681.

15. Cramer DW, Welch WR. Determinant sof ovaria cancer risk. Inferences regarding pathogenesis. J Nati Cancor Indy 1983; 71: 717-721.

16. Cramer DW, Liberman RF, Hornstein MD. Basal hormone levels in women who use acetaminofen pro menstrual pain. Fertil Steril 1998; 70: 731-733.

17. Delvigne A, Rozenberg S. Preventive attitude of physicians to avoid OHSS in IVF patients Hum Reprod 1993; 16: 2491-2495.

18. Delvigne A, Dubois M, Battheu B et al. The ovarian hyperstimulation syndrome in in-vitro fertilization: a Belgian multicentric study. II. Multiple discriminant analysis for risk prediction. Hum Reprod 2001; 18: 1361-1366.

19. Delvigne A, Vandromme J, Barlow P et al. Are there predictive criteria of complicated ovarian hyperstimulation in IVF? Hum Reprod 1991; 6: 959-962.

20. De Mouzon J, Bachelot A, Spira A. Establishing a national in vitro fertilisation registry: methodological problems and analysis of success rates. Statistics in medicine 1993; 12: 39-50.

21. Dor J, Lerner-Geva L, Rabinovici J et al. Cancer incidence in a cohort of infertile women who underwent in vitro fertilization. Fertil Steril 2002; 77(2): 324-327.

22. Doyle P, Maconochie N, Beral V et al. Cancer incidence following treatment for infertility at a clinic in the UK. Hum Reprod 2002; 17(8): 2209-2213.

23. Elchalal U, Schenker JG. The pathophysiology of ovarian hypersumilation syndrome – views and ideas. Hum Reprod 1997; 12: 1129-1137.

24. Folsom AR, Sellers TA, Kaye SA et al. Infertility linket to brest cancor. BMJ 1993; 17(306): 1065.

25. Güverin HA, Demiroz G, Ilter N. Learning Differential Diagnosis of Erythemato Squamous Diseases Using Voting Feature Intervals. Artificial Intelligence in Medicina 1998.

26. Hardiman P, Nieto JJ, MacLaren BA. Infertility and ovarian cancor. Gynecol Oncol 2000; 76: 1-2.

27. Hudeček R. Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 4696-3/2001: Analýza faktorů ovlivňujících výsledky asistované reprodukce pomocí systému pro dolování znalostí z dat SHLUK a neuronové sítě NEUL 3.

28. Hudeček R, Ventruba P, Šarman Z et al. Data mining in assisted reproduction using methods for data analysis SHLUK and artificial neural network NEUL 3. Asist. Reprod 2000; 1: 10-11.

29. Hudeček R, Ventruba P, Crha I et al. Analysis of Factors with Influence on Assisted Reproduction Outcome using System for Data Mining SHLUK. Čes Gynek 2001; 66: 270-276.

30. Hudeček R, Huser M, Ventruba P, Šarmanová J. Risk factors of ovarian hyperstimulation syndrome development in asisted reproduction. Prakt Gyn 2004; 4: 6-12.

31. Hudeček R, Ventruba P, Petrenko M. Počítačový software v gynekologii a porodnictví. Prakt Gynekol 1998; 1: 66-69.

32. International Working Group for Registers on Assisted Reproduction: World Colaborative Report on In Vitro Fertilization. Preliminary Data for 1996. J Assist Reprod Genet 1997; 14: 251S-265S.

33. International Federation of Fertility Societies International Conference. IFFS Surveillance 98. Fertil Steril 1999; 71(5 Suppl 2): 1S-34S.

34. Kashyap S, Moher D, Fung MF, Rosenwaks Z. Assisted reproductive technology and the incidence of ovarian cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2004; 103(4): 785-794.

35. Kaufman L, Rousseew PJ. Finding Groups in Data: an Introduction to Cluster Analysis. John Wiley & Sons 1990.

36. Kaufmann SJ, Eastaugh JL, Snowden S et al. The application of neural networks in predicting the outcome of in vitro fertilisation. Human reproduction 1997; 12(7): 1454-1457.

37. Kempers RD, Cohen J, Haney AF, Yonga JB. Fertility and reproductive medicine. Amsterdam: Excepta medica 1998.

38. Kohonen T. Self-Organizing Maps. Berlin: Springer Verlag 1995.

39. Lukasová A, Šarmanová J. Metody shlukové analýzy. Praha: SNTL 1985.

40. Mardešić T. Hyperstimulační syndrom - klasifikace, patofyziologie, prevence a léčba. Čs Gynek 1993; 58: 23-27.

41. Mařík V, Štěpánková O, Lažanský J. Umělá inteligence 1. Praha: Academia 1993.

42. Mařík V, Štěpánková O, Lažanský J. Umělá inteligence 2. Praha: Academia 1993.

43. Matzuk MM, Finegold MJ, Su JG. Alpha inhibin is a tumor-suppresor gene with gonadal specificity in mice. Nature 1992; 360: 313-319.

44. Michalski R, Kaufmann K. Data Mining and Knowledge Discovery: A Review of Issues and a Multistrategy Approach. In: Machine Learning and Data Mining: Methods and Applications. John Wiley & Sons Ltd 1997.

45. Navot D, Bergh PA, Laufner N. Ovarian hypersumilation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment. Fertil Steril 1993; 58: 249-261.

46. Navot D, Relou A, Birkenfeld A. Risc factors and prognostic variables in the ovarian hypersumilation syndrome. Am J Obstet Gynecol 1988; 159: 210-215.

47. Novák M, Kufudaki O. Umělé neuronové sítě - teorie a aplikace. Praha: C.H. Beck 1998.

48. Novák M, Faber J, Kufudaki O. Neuronové sítě a informační systémy živých organismů. Praha: Grada 1993.

49. Ness RB, Cramer DW, Goodman MT et al. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol 2002; 155(3): 217-224.

50. Pettersson F, Fotkou S, Einhorn N. Kohort study of the long term effect of irradiation for carcinoma of sterine cervix. Acta Radiol Oncol 1985; 24: 145-151.

51. Robová H, Rob L, Pluta M, Kačírek J. Zhoubné nádory ovaria, Moderní gynekologie 2000; 9(4): 679-693.

52. Rossing MA, Dalling JR, Weis NS. Ovaria tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med 1994; 331: 771-776.

53. Rossing MA, Tang MT, Flagg EW et al. A case-control study of ovarian cancer in relation to infertility and the use of ovulation-inducing drugs. Am J Epidemiol 2004; 160(11): 1070-1078.

54. Shusman A, Paltiel O, Iscovitch J. Human menopausal gonadothropin and the risk of epithelial ovarian cancer. Fertil Steril 1996; 65: 13-18.

55. Schildkraut JM, Schwingl PJ, Bastos E. Epithelial ovarian cancer risk amongh women with polycystic ovary syndrome. Obstet Gynekol 1996; 88: 554-559.

56. Šarmanová J. Systém pro automatizované získávání znalostí. In: Sb. Mezinárodní vědecká konference VŠB' 95, sekce Informatika. Ostrava 1995: 463.

57. Šarmanová J. Systém generování hypotéz nad mnohorozměrnými daty. [Habilitační práce] Ostrava.

58. Šarmanová J. Dolování znalostí z lékařských dat. Medsoft 1999; 1: 39-41.

59. Vercellini P, Parazzini F, Bolis G. Endometriosis and ovarian cencer. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 181-182.

60. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R. Where is the aim of ART in Czech Republic? National register of ART 1993-1996. Prakt Gyn 1997; 5: 20-26.

61. Ventruba P, Mardesic T, Pilka L et al. Register of Assisted Reproduction: Results and analysis of complicationes. Čes Gynek 1998; 63: 39-41.

62. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R, Lokajová J. 10 years od National Register of sassisted reproduction in Czech Republic. Asist Reprod 2000; 10: 5-6.

63. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R. Where is the aim of ART in Czech Republic? National register of ART 1993-1996. Prakt Gyn 1997; 5: 20-26.

64. Ventruba P, Mardesic T, Pilka L et al. Register of Assisted Reproduction: Results and analysis of complicationes. Čes Gynek 1998; 63: 39-41.

65. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R, Lokajová J. 10 years od National Register of sassisted reproduction in Czech Republic. Asist Reprod 2000; 10: 5-6.

66. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R. Kam směřuje vývoj asistované reprodukce v České republice? Národní registr ART 1993-1996. Prakt Gyn 1997: 1(5): 20.

67. Ventruba P, Mardesic T, Pilka L. Registr asistované reprodukce: výsledky a analýza komplikací. Čes Gynek 1998; 63: 39-41.

68. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R, Lokajová J. 10 let národního registu asistované reprodukce v ČR. Asistovaná reprodukce 2000; 10(1): 5-6.

69. Ventruba P. Klinické metody asistované reprodukce. Doktorská disertační práce. 3. LF UK Praha 1992: 324.

70. Ventruba P, Veselý J, Rejdová I et al. Early Diagnosis and Outcome Prediction of Pregnancy Following In Vitro Fertilisation. Scripta medica Fac med Brun 1992; 65: 323-332.

71. Ventruba P. Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 0388-2/1991: Klinická realizace nových metod asistované reprodukce.

72. Ventruba P. Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 1770-2/1993: Asistovaná reprodukce II. Realizace metod v oblasti imunol., mikrobiol., kryokonzervace.

73. Ventruba P. Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 1820-2/1994: Optimalizace in vitro fertilizace kokultivací embrií s lidskými tubárními epiteliemi.

74. Ventruba P. Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 1821-2/1994: Asistovaná reprodukce - mikromanipulace v oblasti zona pellucida zvyšující úspěšnost oplození.

75. Ventruba P. Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 2703-2/1995: Vztah mezi buňkami kumulus oophorus a časným embryem při kultivaci in vitro.

76. Ventruba P. Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 2705-2/1995: Lokální imunologické faktory ovlivňující tvorbu adhezí.

77. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R. Kam směřuje vývoj asistované reprodukce v České republice? Národní registr ART 1993–1996. Prakt Gyn 1997; 1(5): 20.

78. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R. Asistované reprodukce v Evropě v roce 1999. Parametry kvality a výsledky registru ESHRE. Reprod Medic 2002; 1: 10.

79. Ventruba P, Veselý J, Unzeitg V et al. Klinické využití osobního počítače v léčbě neplodnosti. Čes gynekol 1991; 1: 194.

80. Venn A, Healy D, McLachlan R. Cancer risks associated with the diagnosis of infertility. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003; 17(2): 343-367.

81. Whittemore SA. Fertility drugs and risk of ovarian cancor. Hum Reprod 1993; 8(7): 999-1000.

82. Whittemore SA. The Collaborative Ovaria Cancor Group: Characteristics relating to ovaria cancer risk: collabborative analysis of 12 US case-control studies. II Invasive epithelial ovaria cancor in white women. Am J Epidemiol 1992; 136: 1184–1203.

83. Zytkow JM, Rauch J. Principles of Data Mining and Knowledge Discovery, September 1999. Third European Conference, PKDD'99, Prague, Czech Republic.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se