Diferenciální diagnostika a terapie opakovaných těhotenských ztrát – 2. část


Differential diagnosis and therapy of recurrent pregnancy loss – part 2

The authors report back integrated review of recurrent pregnancy loss etiology, differential diagnostic and therapy. The article contains complex summary of recurrent miscarriage´s etiological factors. The imunological and genetic causes of recurrent miscarriage are the factors with recently growing epidemiological importance. The authors discuss hematologic disturbances and infections as cause of dysfertility. This article provides an overview of a recurrent pregnancy loss managment, describes conservative methods, assisted reproduction techniques, preimplantation genetic diagnostic and surgical interventions. The new trends of embryoprotective imunomodulation draw your attention in more details.

Key words:
recurrent pregnancy loss – assisted reproduction techniques – endocrinology of reproduction – genetics of dysfertility – inherited thrombophilias – antroposoonosis – embryoprotective imunomodulation


Autoři: R. Krajčovičová ;  R. Hudeček ;  J. Kalvodová
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2007; 11(5): 201-204

*1. část tohoto příspěvku byla uveřejněna v Prakt Gyn 2007; 11(4): 164–169.

Souhrn

Autoři práce podávají ucelený přehled etiologie, diferenciální diagnostiky a terapie habituálního potrácení. Práce obsahuje komplexní souhrn etiologických faktorů infertility se zaměřením na faktory, jejichž epidemiologický význam v současnosti narůstá. Jedná se především o imunologické a genetické příčiny habituálního potrácení. Dále je diskutována dysfertilita podmíněná hematologickými poruchami a infekčními stavy. Práce shrnuje přehled možností terapeutického ovlivnění habituálního potrácení od konzervativních postupů, přes techniky asistované reprodukce a preimplantační genetické diagnostiky, po operační intervenci. Podrobněji jsou rozebrány nové léčebné trendy na bázi embryoprotektivní imunomodulace.

Klíčová slova:
habituální potrácení – asistovaná reprodukce – endokrinologie reprodukce - genetika dysfertility – vrozené trombofilní stavy – antropozoonózy – embryoprotektivní imunomodulace

Imunologické příčiny infertility

Fyziologický průběh těhotenství zajišťuje velice rozsáhlý soubor imunitních mechanizmů. Intenzivní studium těchto mechanizmů vede v současnosti k zjištění, že významný podíl na případech opakovaného potrácení mají právě imunologické příčiny. Po možné účasti imunopatologických mechanizmů je třeba pátrat ve všech případech primárně či sekundárně potrácejících žen, u nichž byly vyloučeny genetické, anatomické, hormonální a infekční příčiny. Takových případů je podle různých autorů 40 % až 60 % [33].

Z imunologického hlediska představuje těhotenství nejčastější výjimku transplantačních zákonů. Oplozené vejce, trofoblast a plod vykazují totiž pro matku cizí antigenní znaky otcovského původu. Matčin imunitní systém přítomnost „cizího“ registruje. Místo očekávané odmítavé reakce však dochází k specifické imunosupresi v děložní sliznici. Mechanizmů imunosuprese je vícero. Po implantaci blastocyty dochází v přilehlé oblasti deciduy ke zmnožení leukocytů, především monocytů a makrofágů (mechanizmy buněčné imunity). Jejích fagocytární aktivita je však snížena a stávají se naopak producenty imunosupresivních faktorů. Mezi T-lymfocyty dominují tlumivé buňky s gama/delta receptory, T-lymfocyty navíc neodpovídají na aktivační signály a i tvorba IL-2 je výrazně snížena. Naproti tomu je vystupňována produkce cytokinů s protrofoblastovou aktivitou. V průběhu celého těhotenství klesají v krvi trvale počty cytotoxických T-lymfocytů (CTL) a natural killer (NK) buněk [33].

Imunosupresi v děložní sliznici v oblasti implantace blastocysty zajišťují také četné humorální mechanizmy. Převláda tvorba transformujících růstových faktorů a dalších imunosupresivních a embryotropních cytokinů. Významné imunoregulační úlohy jsou připisovány i progesteronu a estrogenům, které se v hraniční oblasti mezi matkou a plodem hromadí a dosahují vysokých koncentrací [33]. Poslední výzkumy uvádějí, že nedostatečná aktivace progesteronových receptorů na fetomaternálním rozhraní vyvolá alogenní imunitní reakci, a tím odmítnutí embrya [35]. Progesteron stejně jako dydrogesteron aktivuje produkci PIBF (Progesteron Induced Blocking Faktor), což vede k nízké aktivitě NK-buněk a fyziologickému průběhu gravidity [35].

V mechanizmech imunosuprese sehrává klíčovou úlohu trofoblast. Dlouho se věřilo v existenci povrchové izolační blanky sialomucinové povahy, zabraňující výměně makromolekul mezi matkou a plodem. Významnější je nízce imunogenní povrchová výbava trofoblastových buněk a jejich vysoká odolnost na matčinu imunitní reakci. Na syncytiotrofoblastu nejsou exprimovány „klasické“ HLA znaky I. a II. třídy (aktivátory vypuzovací imunitní reakce a terče imunitních nástrojů), místo nich jsou vyjádřeny nepolymorfní HLA znaky G, E a F, které nevyvolávají imunitní reakci matky a nejsou citlivé na útok jejich lymfocytů, makrofágů a protilátek [33].

Zárodek je pro úspěšný vývoj vybaven řadou ochranných a podpůrných mechanizmů. Významný je např. EPF – faktor časného těhotenství, alfa-fetoprotein, HCG. Všechny tyto (a další) působky omezují množení a aktivaci matčiných imunitních buněk a faktorů a stupňují odolnost buněk plodu vůči imunitním mechanizmům [33].

Existence tak rozsáhlého souboru mechanizmů zajišťujících fyziologický průběh těhotenství nemůže být a není bez chyb. Porušení prakticky kteréhokoliv z uvedených mechanizmů může vést k opakovanému potrácení

Imunologicky podmíněné potraty můžeme z hlediska cílového antigenu rozdělit na:

  • autoimunitní – cílový antigen = komponenty plodového lůžka – cévní endotel a těhotenská decidua
  • aloimunitní – cílový antigen = tkáně embryonálního původu

Autoimunitně podmíněné habituální potrácení - z imunologických příčin opakovaného potrácení je nejlépe poznán autoimunitní antifosfolipidový syndrom – AFS (prvotní a druhotný, provázející SLE a další imunopatologické procesy) [34]. Frekvence jeho výskytu v rámci „imunopatologické skupiny“ se odhaduje na 15-25 % [33]. Potrácení je zde podmíněno koagulopatií v cévách placenty i deciduy. Dlouho se předpokládalo, že přítomné antifosfolipidové, antikoagulační, antinukleární a další protilátky poškozují přímo trofoblast nebo vytvářejí s jeho antigeny toxické imunitní komplexy. Nověji převládá názor, že poškozovány jsou primárně cévy deciduy a/nebo placenty, kde jsou nacházeny trombózy a rozsáhlé infarkty. Klíčovým patogenetickým mechanizmem je při tom snížení poměru mezi vasodilatačním prostacyklinem a vasokonstrikčním tromboaglutinačním tromboxanem. Tyto změny se mohou podílet také na vzniku preeklampsie či hypotrofie plodu [34]. Podobný mechanizmus se uplatňuje i u dalších imunopatologických chorob. Vedle SLE lze uvést dermatomyozitidu, Sjögrenův syndrom, vaskulitidy, chronickou aktivní hepatitidu, mnohotnou sklerózu, idiopatickou trombocytopenickou purpuru [33].

Aloimunitně podmíněné habituální potrácení - častější je aloimunitní potrácení, u něhož se předpokládá porucha blokády potenciální imunitní reakce matky proti „otcovským“ znakům plodu.

Porušená blokáda imunitní reakce matky může být způsobena:

  • a) chyběním blokujících faktorů (protilátek), zvláště časté v případech značné shody matky a otce ve znacích HLA systému
  • b) mechanizmy nekontrolované protitrofoblastové a protiplodové buněčné imunity
  • c) nekontrolovanou produkcí trofoblastotoxických a embryotoxických cytokinů, které mají velmi nežádoucí účinky na blastocystu, trofoblast a plod. Tyto faktory mohou vznikat, jak ukázaly experimentální studie a potvrdily klinické analýzy, v procesu reakce matčiných leukocytů se spermiemi, trofoblastem i plodovými složkami [33].

Diagnostika

Při autoimunitním potrácení je důležitá detekce přítomnosti autoprotilátek a cirkulujících imunokomplexů.

Při aloimunitním potrácení je nevyhnutelná HLA typizace partnerů, detekce embryotoxických a trofoblastotoxických faktorů a v neposlední řadě imunohistochemické vyšetření deciduy, které může odhalit chybění imunosuprese v deciduální tkáni [33].

Terapie

Při autoimunitním opakovaném potrácení je metodou léčebné volby podávání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové v kombinaci s heparinem, případně se středně vysokými dávkami glukokortikoidů. Patologické protilátky lze také dočasně odstranit opakovanou plazmaferézou. Příznivou odezvu může vyvolat i imunomodulačně působící (ale velice drahá) opakovaná i.v. aplikace vysokých dávek imunoglobulinů specificky působících na cirkulující imunokomplexy nebo autoprotilátky. Léčbu je třeba zahájit do 2 dnů po ovulaci: zahájení až při průkazu otěhotnění je méně účinné [33].

Při aloimunitním opakovaném potrácení v případech, kde byl u partnerů prokázán vysoký stupeň shody ve znacích HLA-systému a/nebo nedostatek blokujících faktorů, se doporučuje imunizovat ženu partnerovými leukocyty (či mononukleáry) nebo jeho kožními štěpy. Příznivé zkušenosti byly získány i po imunizaci materiálem od cizích (third party) mužů, trofoblastovými membránami, seminální plazmou i spermiemi a dokonce i po převodech plné krve [33].

Po průkazu patogenetické účasti buněčné imunity a jejích faktorů se nabízí léčba monoklonálními protilátkami proti T-lymfocytům, cyklosporinem A či pentoxifylinem. Uvažuje se i o blokádě embryotoxických cytokinů a prostaglandinů monoklonálními protilátkami a selektivními inhibitory a o aplikaci embryo podporujících cytokinů, prostaglandinů a dalších působků.

Velká pozornost se v současnosti zaměřuje na embryoprotektivní imunomodulaci a antiabortivní účinek progesteronu na deciduální úrovni [35]. V léčbě je využívaný dydrogesteron (Duphaston©), což je synteticky připravený, perorálně účinný progestogen, podobný strukturou i farmakologickým účinkem endogennímu progesteronu. Rozbor více studií léčby hrozícího nebo habituálního potratu dydrogesteronem prokázal pozitivní výsledek u 81 % žen a selhání léčby u 19 % z celkového počtu 339 žen [35]. Studie prokázali, že aplikace dydrogesteronu zvyšuje tvorbu PIBF a embryoprotektivní imunomodulací signifikantně snižuje četnost potratů [35]. Perorální aplikace je účinná, dobře tolerovaná a bezpečná [36].

Recentní zprávy svědčí pro výraznou léčebnou aktivitu perorálně podávaných kombinací proteolytických enzymů – systémová enzymoterapie [37,38]. Systémová enzymoterapie se ukazuje být dobře snášenou alternativou, účinnou u všech forem imunitně podmíněného opakovaného potrácení. Intenzivnímu zkoumání systémové enzymoterapie se věnovala studie Akademické fakultní nemocnice univerzity Ludwiga-Maximiliana v Mnichově v letech 1994-1999 [37]. 144 žen s anamnézou habituálního potrácení bylo v rámci této studie léčeno v průběhu dalšího těhotenství kombinovanými enzymovými preparáty a pacientky byly sledovány až do porodu. Kromě podávání gestagenů dostávaly pacientky zpočátku pouze Wobenzym N (71 pacientek) a posléze také Phlogenzym (73 pacientek). Podávání bylo zahájeno před početím nebo po něm a ukončeno nejdříve 15. týden těhotenství, většina žen však pokračovala v užívání až do porodu. Z celkového počtu 144 žen 114 absolvovalo fyziologické těhotenství a porodilo 114 zdravých dětí (úspěšnost 79 %) [37]. K porodům docházelo ve 34. až 40. týdnu těhotenství a u žádného dítěte nebyly zjištěny známky teratogenního poškození. Preparáty byly snášeny bez problémů, nedošlo k žádným nežádoucím účinkům [38]. Příznivé výsledky studie lze objasnit pomocí proteolytického působení enzymů na prozánětlivé a embryotoxické cytokiny. Při podávání systémové enzymoterapie dochází rovněž k snížení exprese adhezivních molekul, které mají klíčovou roli v patologické imunitní reakci matky vůči embryu. Kromě ovlivnění cytokinů a adhezních molekul systémová enzymoterapie omezuje vznik a škodlivé působení autoprotilátek a imunokomplexů. Úspěšnost 79 % dosažená v této studii výrazně převýšila úspěšnost všech dosavadních forem chemické, biologické i psychoterapeutické léčby [37].

Odběr buněk při preimplantačním genetickém vyšetření embryí.
Obr. 1. Odběr buněk při preimplantačním genetickém vyšetření embryí.

Environmentální příčiny opakovaných fetálních ztrát

V současnosti je věnována velká pozornost vlivu faktorů zevního prostředí na infertilitu. Některé faktory zevního prostředí mají potvrzený vliv na habituální potrácení [39], některé lze označit za suspektní, jiné pochybné a o mnohých dodnes nemáme jednoznačné informace (tab. 1).

Tab. 1. Environmentální činitele a jejich vztah ke spont. potratům [41].
Environmentální činitele a jejich vztah ke spont. potratům [41].

V diagnostice je nutné pečlivé odebrání anamnézy pacienta. Zaměřujeme se na osobní, farmakologickou, pracovní, sociální, cestovatelskou anamnézu a na abusus pacienta. Cílem je odhalit působení zevního faktoru, který mohl vést k reprodukční ztrátě a jeho následné odstranění. Více než terapie je v této oblasti důležitá prevence.

Psychologické příčiny infertility

Pouze 5 % případů infertilních párů může být označeno jako emocionálně determinovaná infertilita [3]. Tato diagnóza může být stanovena až po vyloučení všech somatických příčin. Emocionální příčina je tedy primární ve velmi malém procentu, jako sekundární ji ale můžeme pozorovat u vysokého procenta párů. Somatická a emocionální infertilita často existují společně. Jsou popisovány spontánní potraty po negativním zážitku nebo po stresové situaci. Předpokládá se však spíše negativní vliv kontinuálního chronického emočního problému a psychického traumatu než vliv jednorázového zážitku [40].

Diagnostika a terapie primárních a především sekundárních psychologických příčin je v rukou psychologů a psychoterapeutů.

Závěr

V souladu s nárůstem našich poznatků o mechanizmech podmiňujících fyziologický průběh gravidity dochází k přehodnocování jednotlivých etiologických faktorů ve vztahu k habituálnímu potrácení. Dominantní role anatomických a infekčních příčin ustupuje narůstající incidenci imunologicky, geneticky a hematologicky podmíněných habituálních potratů.

Diagnostika příčin habituálního potrácení vyžaduje komplexní diagnostický algoritmus a interdisciplinární terapeutický přístup. V první vlně je vhodná preference základních, jednoduchých a plošně dostupných vyšetřovacích metod. Pokud tyto nepřinesou jednoznačné řešení diferenciálně diagnostického problému, přistupujeme k metodám specifických a technicky náročnějším.

Mezi obligatorní vyšetření páru s anamnézou habituálního potrácení patří:

  • bimanuální gynekologické vyšetření a aspekce v zrcadlech
  • ultrazvukové vyšetření malé pánve
  • hysterosalpingografie
  • komplexní diagnostická laparoskopie a hysteroskopie
  • biopsie endometria

Fakultativní vyšetření páru s anamnézou habituálního potrácení zahrnuje:

  • karyotypizace partnerů, genetická konzultace
  • hematologické vyšetření
  • endokrinologické vyšetření
  • vyšetření antropozoonóz
  • komplexní imunologické vyšetření
  • genetické a patologické vyšetření potraceného plodu
  • preimplentační genetická diagnostika embrya

Adekvátní diferenciální diagnostika a terapie habituálního potrácení je podmíněná komplexním interdisciplinárním přístupem a využitím širokého spektra diagnostických metod. Z klinického pohledu je vhodné zohlednit cost-benefitu jednotlivých diagnostických kroků a postupovat od metod jednoduchých, minimálně invazivních k metodám náročnějším a více invazivním. Finální úspěch léčby je podmíněn důslednou mezioborovou spoluprácí gynekologa, hematologa, imunologa, endokrinologa, psychologa a dalších specialistů. Dominantní role ve vedení procesu diagnostiky a terapie habituálního potrácení by však měla zůstat v rukou erudovaného reprodukčního gynekologa.

MUDr. Renáta Krajčovičová

as. MUDr. Robert Hudeček, Ph.D.

MUDr. Jana Kalvodová

Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno


Zdroje

1. Madar J, Nouza D, Nováková D. Imunologické aspekty habituálního potrácení. Moderní gynekologie a porodnictví. Sterilita a opakované potrácení. Mod Gynek Porod 2002; 11(4): 621-627.

2. Zwinger A. Opakované potrárcení in Zwinger A et al. Porodnictví. Praha: Galén 2004: 173-183.

3. Gaillyová R. Genetické příčiny poruch reprodukce. Brno 2006.

4. Kupferminc MJ, Roqué H, Binder T. Je nosičství trombofilie příčinou časných spontánních potratů v prvním trimestru? Gynek po Prom 2004; 4(3): 55-59.

5. Roztočil A. Poruchy délky trvání těhotenství. In: Roztočil A et al. Porodnictví. Brno: IDVPZ 2001: 157.

6. Vojtaššák J. Charakteristika reprodukčních strát v korelácii s vekom ženy. Asistovaná reprodukce 12 2002; 1: 9.

7. Monteagudo A, Tsybal T. Sonografické známky anomálií Műllerových vývodů. Gynek po Prom 2005; 5(3): 36.

8. Bick RL, Madden J, Heller KB et al. Medscape Womens Health 1998; 3(3): 2.

9. Berghella V, Baxter J, Pereira L. Měli bychom cerclage provádět? Gynek po Prom 2006; 6(2): 24-33.

10. Čech E, Hájek Z, Maršál K et al. Porodnictví. Praha: Grada Publishing 2004: 148-154.

11. Macků F et al. Kompendium gynekologických operací. Praha: Grada 1995: 220-226, 305-314.

12. Arici A, Kelly S M, Tulandi T. Kontroverze: Měla by být u neplodných žen s itramurálními myomy prováděná myomectomie. Gynek po Prom 2005; 5(5): 56.

13. Lockwood CHJ. Inherited Thrombophilias in Pregnant Patiens: Detection and Treatment Paradigma. Obstet Gynekol 2002; 9: 333-341.

14. Guttenbach M, Engel W, Schmidt M. Analysis of structural and numerical chromosome abnormalities in sperm of normal men and carriers of constitutional chromosome aberrations. A review. Hum Genet 1997; 100: 1-21.

15. Alves C, Sousa M, Silva J, Barros A. Preimplanntation genetic diagnosis FISH for carriers of Robertsonial translocations: the Portuguese experience. Prenat Diagn 2002; 22: 1153-1162.

16. Žáková J, Ventruba P, Vojtíšková M. Aktuální otázky vztahující se k preimplantační diagnostice. Asist Reprod 2000; 10(1): 18.

17. Martius G, Breckwoldt M, Pfleiderer A et al. Gynekologie a porodnictví. Martin: Osveta 1997.

18. Binder T. Možnosti terapie opakovaného potrácení. Mod Gynek Porod 2002; 11(4): 628-634.

19. Veselá K, Tauwinklová G, Trávník P et al. Preimplantační genetická diagnostika (PGD) numerických a strukturálních abnormit třídenních embryí v programu in vitro fertilizace u párů s opakovanými těhotenskými ztrátami či neúspěchy v předchozích IVF cyklech. Asist Reprod 2001; 11(1): 10.

20. Brachtlovová T, Hlinka D, Mardešić T. Preimplantační genetické vyšetření embryí – nový pohled na lidská embrya a léčbu neplodnosti. Sanquis 2005; 39: 30.

21. Hashimoto K, Shizusawa Y, Shimoya K et al. The factor V Leden mutation in Japanese couples with recurrent spontaneous abortion, Hum Reprod 1999; 14(7): 1872-1874.

22. James AH, Brancazio LR. Prenatal Screening for Trombophilia: The Background and the Approach. Gynecol Obstet Invest 2005; 60: 47-57.

23. Kupferminc MJ, Roqué H, Binder T. Je nosičství trombofilie příčinou časných spontánních potratů v prvním trimestru? Gynek po Prom 2004; 4(3): 55-59.

24. Pisák M. Fosfolipidový syndrome a reprodukčné straty. Slov Gynek Porod 2004; 11(4): 64-68.

25. Murphy RP, Donoghue C, Nallen RJ et al. Prospective Evaluation of the Risk Conferred by Factor V Leiden and Thermolabile Methylenetetrahydrofolate Reductase Polymorphisms in Pregnancy. American Heart Association 2000; 20(1): 266.

26. Dulíček P, Penka M, Binder T et al. Návrh antitrombotické profylaxe a péče o trombofilní stavy v gynekologii a porodnictví (Doporučení Sekce pro trombózu a hemostázu ČHS ČLS JEP).

27. Kauffman RP, Castracane D, Kosasa T. Syndrom polycystických ovarií. Gynek po Prom 2003; 3(6): 39-47.

28. Carrington B, Sacks G, Regan L et al. Recurrent miscarriage: pathophysiology and outcome. Curr Opin Obstet Gynecol 2005; 17(6): 591-597.

29. Erlebacher A, Zhang D, Parlow AF et al. Ovarian insuficiency and early pregnancy loss. J Clin Invest 2004; 114(1): 39-48.

30. Hájek Z. Rizikové a patologické těhotenství. Praha: Grada 2004.

31. Višňová H, Ventruba P, Crha I. Metformin v léčbě sterility u žen s PCOS. Asist Reprod 2003; 13(1): 12.

32. Armstrong J, Nageotte M. Může progesteron zabránit předčasnému porodu? Gynek po Prom 2006; 6(1): 18-24.

33. Nouza K, Nouza M, Madar J. Prevence a léčba imunologicky podmíněného opakovaného potrácení. Medicína 2000; 6(7): 21.

34. Bulíková A, Crha I. Antifofolipidové protilátky a antifosfolipidový syndrom v porodnictví. Prakt Gyn 2004; 8(1): 6-9.

35. Ventruba P, Višňová H, Crha I. Embryoprotektivní imunomodulace. Asist Reprod 2002; 12(1): 8.

36. Višňová H, Ventruba P, Hruban L. Využití dydrogesteronu v reprodukční gynekologii. Asist Reprod 2002; 12(1): 11.

37. Dittmar F. Systémová enzymoterapie – úspěšná imunoterapie imunologicky podmíněných habituálních potratů. Medicína 2001; 7(8): 15.

38. Uhrová E, Brandejská M, Nováková D. Enzymoterapie a infertilita. Asist Reprod 2002; 12(1): 20.

39. Hrubá D. Kouření je největší preventabilní riziko poruch reprodukce. Prakt Gyn 2001; 2: 35-41.

40. Korytová D. Psychosomatika sterility. Sterilita a opakované potrácení. Mod Gynek Porod 2002; 11(4): 635-636.

41. Gardella JR, Hill JR. Environmental toxins associated with recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med. 2000; 18(4): 407–424.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se