Ulipristal acetát: nový přípravek v léčbě děložních myomů


Ulipristal acetate: new antiretroviral drug in treatment of uterine fibroids

In patients with symptomatic uterine fibroids the dominant therapeutic modality is still surgery (hysterectomy, myomectomy) or radiological treatment (uterine artery embolization, focused ultrasound). Causal pharmacological treatment has until recently been limited to the use of Gonadoliberine analogues (GnRHa). In research for the new pharmacological options it was observed that progesterone and its receptors induce proliferative activity in uterine fibroid cells and therefore treatment with antiprogesterones may be used in patients with uterine fibroids. These substances include for example: mifeproston, its effect on fibroid volume reduction has been demonstrated in several clinical trials and telapriston and asoprisnil. The development of telapriston and asoprisnil was stopped in phase III clinical trials due to hepatotoxicity or negative effect on the endometrium. Currently, new per-oral drug containing ulipristal acetate has been introduced to the Czech market. Ulipristal acetate belongs to the so called Selective Progesterone Receptor Modulator (SPRM) family. It has recently completed Phase III clinical trials and has acquired a license for clinical use in Europe. Although further studies are needed to assess the long-term results and safety of prolonged use ulipristal acetate, undoubtedly this drug represents a new and promising treatment option for patients with uterine fibroids.

Key words:
uterine fibroid – Selective Progesterone Receptor Modulator – ulipristal acetate


Autoři: Kristýna Kubínová
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc.
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2012; 16(2-4): 77-79
Kategorie: Gynekologie a porodnictví: Přehledový článek

Souhrn

V terapii pacientek se symptomatickými děložními myomy i v současnosti stále dominuje léčba chirurgická (hysterektomie, myomektomie) či radiologická (embolizace uterinních arterií, léčba fokusovaným ultrazvukem). Farmakologická kauzální léčba byla do nedávné doby omezena pouze na terapii analogy gonadoliberinu (GnRHa). Ve výzkumu nových farmakologických možností léčby děložních myomů bylo využito poznatku, že progesteron a jeho receptory zvyšují proliferativní aktivitu tkáně děložních myomů, a tedy že by v terapii děložních myomů mohla být využita léčba antiprogestiny. Mezi tyto látky se řadí například mifepriston, jehož vliv na redukci objemu děložních myomů byl prokázán několika klinickými studiemi, dále telapriston a asoprisnil, jejichž vývoj byl zastaven ve fázi klinických studií pro hepatotoxicitu nebo negativní vliv na endometrium. Na český trh byl v nedávné době uveden nový perorální lék ze skupiny selektivních modulátorů progesteronových receptorů (SPRM) obsahující ulipristal acetát. Tento přípravek byl po úspěšném dokončení fáze 3 klinického výzkumu schválen v Evropě pro léčbu děložních myomů. Ačkoli je k posouzení dlouhodobých výsledků a bezpečnosti při dlouhodobém podávání ulipristal acetátu třeba dalších studií, představuje tento lék bezpochyby novou, nadějnou možnost léčby děložních myomů.

Klíčová slova:
děložní myom – selektivní modulátory progesteronových receptorů – ulipristal acetát

Úvod

Děložní myomy jsou nejčastějšími nezhoubnými nádory žen v reprodukčním věku s incidencí 20–40 % ve 4. decenniu. Jsou tvořeny hladkou svalovinou a jsou hormonálně závislé. Mezi nejčastější symptomy řadíme krvácení, bolesti, dysmenoreu a „tlakové symptomy“, které mohou mít negativní vliv na kvalitu života pacientek. Děložní myomy jsou také uváděny jako příčina infertility a těhotenských komplikací [1–3].

Terapeutické možnosti

Volba terapie děložních myomů je závislá na řadě faktorů, zejména na věku pacientky, reprodukčních plánech a přítomnosti symptomů. U pacientek s reprodukčními plány je stále metodou volby léčba chirurgická, dělohu zachovávající, tedy myomektomie. Hysterektomie představuje definitivní řešení, neměla by však být indikována u pacientek s nedokončenými reprodukčními plány [2,4,5]. Mezi další možnosti patří například léčba radiologická, embolizace děložních arterií (UAE – uterine artery embolization). Vzhledem k vysoké incidenci patologických intrauterinních nálezů a prvotrimestrálních abortů po UAE, by měla být UAE také indikována u pacientek s ukončenými reprodukčními plány [6].

Farmakologická léčba

Farmakologická léčba představuje jednu z možností, její využití je však stále limitované. Farmakologickou léčbu můžeme rozdělit na léčbu symptomatickou, užívanou například k redukci děložního krvácení, a kauzální, jejímž cílem je redukce objemu myomu a dělohy.

Do skupiny kauzální léčby řadíme léčbu analogy gonadoliberinu (GnRHa). GnRHa jsou využívána jako předléčba (pre-treatment) před chirurgickou léčbou. Redukce objemu myomu je v případě užití GnRHa dočasná, po vysazení léčby dochází k opětovnému nárůstu děložních myomů do původní velikosti. GnRHa způsobují artificiální menopauzu, a léčba je tedy u většiny pacientek provázena návaly [2,7,8].

Další možností léčby je inzerce intrauterinního tělíska obsahujícího levonorgestrel (LNG-IUS). LNG-IUS není vhodný u pacientek s objemnou, nepravidelnou dutinou, u nichž může dojít ke spontánní expulzi tělíska [2,4,9].

V současné době se do v popředí zájmu dostává progesteron, jeho proliferační vliv na buňky děložních myomů a možnosti ovlivnění růstu děložních myomů léčbou antiprogestiny. Mezi první zkoušené látky z této skupiny patřil asoprisnil, mifepriston, telapriston a ulipristal acetát [2,8,10].

Ulipristal acetát

Ulipristal acetát se řadí do skupiny selektivních modulátorů progesteronových receptorů (SPRM – selective progesterone receptor modulator). Ovlivňují progesteronové receptory myometria a endometria, inhibují ovulaci, aniž by způsobovaly změny v hladině estradiolu a glukokortikoidů [2].

Bezpečnost jejich podání byla ověřena dvěma multicentrickými, dvojitě zaslepenými studiemi – PGL4001(Ulipristal Acetate) Efficacy Assessment in Reduction of Symptoms Due to Uterine Leiomyomata (PEARL I a PEARL II).

Studie PEARL I

Studie PEARL I proběhla v letech 2008–2012 ve 38 akademických centrech. Cílem studie bylo posoudit účinnost podání ulipristal acetátu ve vztahu k placebu. Do studie bylo zařazeno celkem 242 symptomatických premenopauzálních pacientek s děložními myomy a excesivním děložním krvácením. Délka terapie byla stanovena na 13 týdnů. Pacientky byly randomizovány v poměru 2 : 2 : 1 (ulipristal acetát v dávce 10 mg : ulipristal acetát v dávce 5 mg : placebo, 1krát denně per os). Amenorey bylo dosaženo u 73 %, u 82 % a u 6 %, v průměru bylo dosaženo amenorey 10 dní po podání aktivní látky. Průměrná redukce objemu myomu činila – 21%, – 12% a + 3 % (p = 0,002 pro ulipristal acetát 10 mg vs placebo a p = 0,006 pro ulipristal acetát 5 mg vs placebo).

Léčba ulipristal acetátem indukovala u 62 % a 57 % (10 mg a 5 mg) benigní reverzibilní změny endometria, takzvané progesteron-associated endometrial changes (PAEC). Tyto změny kompletně vymizely u všech pacientek do 6 měsíců po léčbě [2,11].

Léčba byla provázena minimem závažných komplikací. Po podální aktivní látky byl zaznamenán jeden případ děložního krvácení a ve skupině užívající placebo jeden případ transcervikální expulze myomu. Mezi nejčastější nežádoucí účinky léčby patřily bolest hlavy a napětí v prsou, které se však nevyskytovaly statisticky významně častěji v porovnání s placebem [2,8].

Studie PEARL II

Do této dvojitě zaslepené studie porovnávající efekt podální ulipristal acetátu s podáním GnRHa po dobu 13 týdnů u premenopauzálních žen se symptomatickými děložními myomy a excesivním děložním krvácením bylo zařazeno 307 pacientek. Pacientky byly randomizovány v poměru 1 : 1 : 1 (ulipristal acetát v dávce 10 mg : ulipristal acetát v dávce 5 mg 1krát denně per os : leuprolid acetát v dávce 3,75 mg 1krát za 28 dní intramuskulárně). Kontroly krvácení bylo dosaženo u 98 % pacientek po podání ulipristal acetátu 10 mg, 90 % pacientek po podání ulipristal acetátu 5 mg a 89 % pacientek, kterým byl podán leuprolid acetát. Amenorey bylo dosaženo za 5, 7 a 21 dní ve výše zmíněných skupinách. Středně závažně až závažné návaly se vyskytovaly u 11 %, 10 % a 40 % pacientek (p < 0,001 shodně pro ulipristal acetát 10 a 5 mg vs leuprolid acetát 3,75 mg). Hladiny estradiolu se u pacientek užívajících ulipristal acetát pohybovaly ve fyziologických mezích, u pacientek po podání leuprolid acetátu poklesly na postmenopauzální úroveň. Objemová redukce 3 dominantních myomů byla na konci léčby 42 %, 36 % a 53 % (ulipristal acetát 10 mg, ulipristal acetát 5 mg a leuprolid acetát 3,75 mg). V odstupu 6 měsíců od ukončení léčby byla redukce objemu trvalejší u pacientek užívajících ulipristal acetát ve srovnání s pacientkami léčenými leuprolid acetátem, u nichž došlo k opětnému nárůstu myomů [3,8].

Závěr

Ulipristal acetát 5 mg, perorální lék ze skupiny SPRM, představuje nadějnou inovaci v léčbě děložních myomů. Léčba ulipristal acetátem v dávce 5 mg vede k redukci děložního krvácení stejně jako léčba GnRHa. Léčba ulipristal acetátem ovšem udržuje hladiny estradiolu v rozmezí odpovídajícím střední folikulární fázi, a nezpůsobuje tedy menopauzální příznaky typické pro léčbu GnRHa. Redukce objemu myomu je po léčbě ulipristal acetátem srovnatelná s podáváním GnRHa a je zachována až půl roku po ukončení léčby. Podávání ulipristal acetátu vede k benigním, reverzibilním změnám endometria, takzvaným PAEC, které vymizí po ukončení terapie a návratu menstruačního krvácení.

V současné době probíhá multicentrická studie PEARL IV. Cílem této studie je posouzení efektu dlouhodobého intermitentního podání ulipristal acetátu u pacientek s děložní myomatózou. Ambicí této studie je eliminace nutnosti operačního výkonu u vybraných pacientek při dlouhodobém užívání tohoto přípravku.

Doručeno do redakce dne 17. 10. 2012

Přijato po recenzi dne 7. 11. 2012

MUDr. Kristýna Kubínová

kristynakubinova@gmail.com

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz


Zdroje

1. Levy BS. Modern management of uterine fibroids. Acta Obstet Gynecol Scand 2008; 87(8): 812–823.

2. Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012; 366(5):409–420.

3. Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F et al. Ulipristal acetate versus Leuproline acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012; 366(5): 421–432.

4. Sankaran S, Manyonda IT. Medical management of fibroids. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008; 22(4): 655–676.

5. Lefebvre G, Vilos G, Allaire C et al. The management of uterine leiomyomas. J Obstet Gynaecol Can 2003; 25(5): 396–418.

6. Mara M, Kubinova K, Maskova J et al. Uterine Artery Embolization Versus Laparoscopic Uterine Artery Occlusion: The Outcomes of a Prospective, Nonrandomized Clinical Trial. Cardiovasc Intervent Radiol 2012; 35(5): 1041–1052.

7. Lethaby A, Vollenhoven B, Sowter M. Efficacy of pre-operative gonadotrophin hormone releasing analogues for women with uterine fibroids undergoing hysterectomy or myomectomy: a systematic review. BJOG 2002; 109(10): 1097–1108.

8. Talaulikar VS, Manyonda I. Progesterone and progesterone receptor modulators in the management of symptomatic uterine fibroids. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012 Aug 14 [Epub ahead of print; v tisku]. Dostupné z: http://www.ejog.org/article/S0301–2115(12)00342–9/abstract

9. Rosa e Silva JC, de Sá Rosa e Silva AC, Cândido dos Reis FJ et al. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine device for the symptomatic treatment of uterine myomas. J Reprod Med 2005; 50(8): 613–617.

10. Talaulikar VS, Manyonda IT. Ulipristal acetate: a novel option for the medical management of symptomatic uterine fibroids. Adv Ther 2012; 29(8): 655–663.

11. Mutter GL, Bergeron C, Deligdisch L et al. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators. Mod Pathol 2008; 21(5): 591–598.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Praktická gynekologie

Číslo 2-4

2012 Číslo 2-4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se