Broadening the Clinical and Real World Experience of the Quadrivalent HPV Vaccine


Autoři: Tomáš Fait
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN v Praze, přednosta prof. MUDr. Alois Martan, DrSc.
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2013; 17(1): 102-105
Kategorie: Aktuality z gynekologie

Pod tímto složitým názvem se skrývá mezinárodní sympozium organizované společností MSD v Madridu od 14. do 16. prosince 2012.

V úvodní přednášce se prof. F.X. Bosch zaměřil na význam problematiky onemocnění humánním papilomavirem (HPV) v současnosti. Od objevení HPV v roce 1907 uplynulo více než půl století, než se podařilo během let 1974–1984 profesoru Haraldu zur Hausenovi prokázat kauzální spojení mezi HPV-infekcí a karcinomem hrdla děložního, za což v roce 2008 získal Nobelovu cenu. Znalost zmíněné kauzální souvislosti byla podkladem k vývoji vakcín proti HPV, které byly v roce 2006 (kvadrivalentní vakcína Silgard) a 2007 (bivalentní vakcína Cervarix) uvedeny do klinického užívání, a k doporučení WHO opřít případný nově zakládaný screening karcinomu hrdla děložního o detekci přítomnosti HPV. Jako první zavedlo screening založený v 1. linii na HPV-testování Nizozemí v letech 2008–2011.

Poukázal na to, že před vědci je stále mnoho úkolů, například zjistit příčiny rozdílů prevalence HPV-infekce [1] nebo některých trendů – prevalence HPV-infekce u žen s normální cytologií s věkem obecně klesá, ale v Jižní Americe naopak stoupá [2]. Připomněl, že HPV je druhý nejsilnější známý lidský kancerogen po tabáku, prokazatelně spojený s 5 % všech nádorů v populaci a s více než 10 % všech nádorů u žen. Vzhledem k rozdílnému pokrytí světa screeningem a registry (v Severní Americe je pokrytí 80%, v Evropě 82%, v Jižní Americe 4%, v Africe 1%) je sporná validita populačních údajů. Z dostupných údajů vyplývá, že v celosvětovém měřítku zaujímá karcinom hrdla děložního s 15,3% incidencí mezi všemi nádory u žen (po karcinomu prsu s 39%, před kolorektálním karcinomem s 14,7% a karcinome plic s 13,6% incidencí) druhé místo, ale v rozvinutých zemích je až na 4. místě. Ročně je diagnostikováno 530 000 karcinomů hrdla děložního, 30 milionů případů genitálních bradavic a 11 000 karcinomů penisu.

Profesor Bosch poukázal na vyšší prevalenci infekce při testování RNA-testy ve srovnání s DNA-testy a na možnosti využít surogátních markerů HPV-infekce (p16, pRb, p53, cyclin D1). Označil testy HPV DNA (RNA) za budoucnost primárního screeningu karcinomu hrdla děložního, protože je citlivost pro HSIL vyšší o 28 % a specificita klesá jen o 7 %, obdobně jako pro CIN2+ (tab. 1).

Tab. 1. Srovnání cytologického screeningu a HPV-testování [3]
Srovnání cytologického screeningu a HPV-testování [3]

To potvrzuje i Thubingenská studie – zatímco u cytonegativních žen bylo 20% prevalence CIN3 dosaženo za 12 měsíců, u HPV-negativních nebo HPV a cytonegativních žen to trvalo shodně 72 měsíců. Proto je doporučováno k cytologickému screeningu přidání HPV-testů [4] nebo HPV-screening s odběrem vzorku pro cytologické vyšetření až při jeho pozitivitě, a to s možností samoodběrů HPV-testu (selfsampling) [5].

Dle současných znalostí se nádory asociované s HPV-infekcí jeví jako potenciálně eradikovatelné. HPV-vakcinace je bezpečná a účinná u žen do 45 let věku, snižuje rekurence po konizacích a nejsou známky nahrazení neočkovatelnými typy [6]. V závěru přednášky prof. Bosch vyslovil tezi péče o pacientky, kterou vyložil na schematickém modelu (schéma).

Schéma. Možný model screeningu a eradikace karcinomu děložního hrdla
Schéma. Možný model screeningu a eradikace karcinomu děložního hrdla

Prof. A.J. Saah referoval data prezentovaná na nedávné 28th International HPV Conference (Puerto Rico 2012), a to zejména ze skandinávské studie dlouhodobé účinnosti kvadrivalentní vakcíny. Do dalšího sledování bylo po 4letém trvání studie FUTURE II zařazeno 2 700 žen z očkovaného ramene studie a 2 100 žen z placebové skupiny, které byly nyní také očkovány. V celkem 8letém sledování nebyl zachycen žádný případ CIN2+ spojený s HPV16 nebo HPV18 [7].

V bezpečnostní studii byl v souboru 2 448 očkovaných žen a v souboru 1 888 kontrol po 8 let sledován výskyt nádorů, úmrtí, SLE a revmatoidní artritidy bez záchytu jediného případu. Byl zaznamenán 1 případ sclerosis multiplex u očkovaných a 2 v neočkované skupině, 2 případy karcinomu hrdla děložního u očkovaných a 7 u neočkovaných a žádný rozdíl mezi novou trvalou medikací (47 % vs 45 %).

Imunologická data po 9 letech sledování ukazují pouze mírný pokles séropozitivity pro anti-HPV18 (tab. 2).

Tab. 2. Séropozitivita 9 let po ukončení očkování
Séropozitivita 9 let po ukončení očkování

Pochopitelné obavy z nahrazení očkovaných typů HPV jinými nebyly v 8letých datech potvrzeny. Bylo zachyceno pouze mírné zvýšení pozitivity pro HPV31, ale pravděpodobně v důsledku cross-protekce nedošlo k zvýšení počtu případů lézí spojených s tímto typem HPV.

V souboru žen ve věku 24–45 let je v současnosti prokázána ochrana po dobru 6 let. V souboru 1 184 adolescentů ve věku 9–15 (průměr 11,9) let byla prokázána stejná účinnost a bezpečnost jako u dospělých jedinců.

Také Dr. M. Vichninová, MD se věnovala dlouhodobé bezpečnosti HPV-vakcinace. Připomněla, že v registračních studiích bylo sledováno 21 000 jedinců a ke konci roku 2012 bylo ve světě podáno více než 97 milionů dávek kvadrivalentní vakcíny. Z amerického systému VAERS, australského TGA (6 milionů dávek, pouze 1 620 vedlejších nežádoucích účinků) ani IMB-databáze nebyl po prozkoumání všech hlášených případů zaznamenán žádný varovný signál. Významné zůstávají pouze synkopy s relativním rizikem (RR) 6,0 (3,9–9,2) a kožní infekce s RR 2,3 (1,3–4,1) [8].

V těhotenských registrech USA, Francie a Kanady bylo sledováno 2 286 těhotných, u kterých proběhlo očkování HPV-vakcínou, bez zjištění rizika spontánního potratu či malformace plodu [9].

Dr. A. Grulich se ve své přednášce zabýval skutečnými dopady očkování proti HPV na populaci. Pro sledování těchto změn je ideální australská populace. V Austrálii byl v roce 2007 zahájen školní očkovací program pro dívky ve věku 12–13 let, ovšem do konce roku 2009 se mohly zdarma očkovat kvadrivalentní vakcínou také dívky ve věku 13–18 let a v komunitním systému i dívky ve věku 18–26 let. Bylo dosaženo pokrytí 83 % cílové populace [10]. V populaci byl sledován významný pokles případů genitálních bradavic nejen u dívek, ale i u heterosexuálních chlapců (tab. 3).

Tab. 3. Pokles prevalence genitálních bradavic v populaci po zavedení očkování (tedy v období 2004–2006 a 2007–2011)
Pokles prevalence genitálních bradavic v populaci po zavedení očkování (tedy v období 2004–2006 a 2007–2011)

U očkovaných žen došlo v roce 2010 prakticky k eradikaci genitálních bradavic. Současně byl zaznamenán i pokles cytologických patologií o 15 % v populaci dívek do 20 let [11] i záchytu HPV-pozitivity (pro HPV16 z 28,7 % na 6,7 %, u HPV18 z 8,4 % na 2,2 %).

Také data z USA ukazují na významný (p = 0,001) pokles výskytu genitálních bradavic u žen mladších 25 let [12] a pokles HPV16 a HPV18-pozitivity v CIN2+ lézích u očkovaných s RR 0,64 [13]. Stejně tak data ze Švédska prokazují významný pokles genitálních bradavic u očkovaných žen [14].

V další přednášce se prof. A. Saah věnoval aktuální snaze snížit náklady na očkování užitím pouze 2 dávek. Připomněl, že zatímco u 3dávkového schématu kvadrivalentní vakcíny jsou k dispozici data 8letého sledování potvrzující vysokou účinnost i bezpečnost, 2dávkové schéma je nutno považovat za off-label.

Výzkumy v tomto směru jsou prováděny s kvadrivalentní vakcínou v Mexiku, Indii i Kanadě, kde nebyl v souboru 825 žen (260 žen ve věku 9–13 let 2 dávky, 260 žen ve věku 9–13 let 3 dávky, 305 žen ve věku 16–26 let 3 dávky) po 7, 24 a 36 měsících od aplikace poslední dávky prokázán rozdíl v imunitní odezvě mezi 2- a 3dávkových schématem.

O vhodnosti očkování mužů přednášel prof. J. Palefsky. V USA je ročně u mužů zachyceno 10 000 HPV-asociovaných nádorů, 5 300 případů rekurentní respirační papilomatózy a 500 000 genitálních bradavic. Karcinom penisu má incidence menší než 1 na 100 000 mužů a z toho 47 % případů je HPV-pozitivních. Prevalence HPV u mužů je přibližně 60% [2]. Popisován je významný nárůst HPV-infekce v oblasti faryngu [15]. Také 71 % případů análního karcinomu je HPV-pozitivních s nárůstem incidence.

Výsledky očkování mužů kvadrivalentní vakcínou ukazují signifikantní (p < 0,001) snížení zevních genitálních lézí (genitální bradavice a prekancerózy penisu) o 66,5 % (45,8–78,6 %) a AIN (anal intraepithelial neoplasia) o 50,3 % (25,7- 67,2 %) [16].

Dr. Mark Steben se věnoval problematice globálního boje proti karcinomu děložního hrdla. Zazněla některá zajímavá fakta. Žádná země nemá lepší péči o pacientky než screening. V rozvojových zemích se ženy podílejí na 75 % ekonomického výkonu hodspodářství. Ukázal několik projektů, které za podpory WHO, GAVI Alliance a Gardasil Acces Program zavádějí očkování do chudých zemí. První „low income“ zemí, která díky tomu zavedla plošné očkování, je Bhútán. Obdobné projekty se zahajují ve Rwandě a Ugandě. Poukázal na to, že zatímco v letech 1990–2008 klesla mateřská úmrtnost o 34 % (při investici 12 miliard USD), úmrtnost na karcinom hrdla děložního narostla o 45 %. Svou přednášku ukončil emotivním citátem Iana Frazera: „Nikdo nesmí být ochuzen o možnost léčby a prevence jen pro to, že se narodil na špatném místě.“

Následné workshopy se věnovaly implementaci očkování v jednotlivých oblastech. Španělsko na základě školního očkovacího programu pro dívky ve věku 11–14 let dosáhlo v této cílové skupině 65,5% „proočkování“, ovšem s velkými rozdíly mezi jednotlivými oblastmi. Bylo upozorněno na významný vliv skupin bojujících proti očkování, které využívají pro argumentace nesouvisející zdravotní komplikace po očkování. Ty se vyskytly ve Španělsku ve dvou případech. Významný vliv takové příhody na zájem o vakcinaci ukazuje případ z Německa, kde pod vlivem medializace významně snížilo úmrtí 12leté dívky 3 týdny po vakcinaci zájem obyvatel o očkování, a dokonce se promítlo i do sousedního Rakouska. O nutnosti vzdělávání laické i odborné veřejnosti před zahájením očkování přesvědčují data z Rumunska. Tam první pokus o bezplatné očkování ve školních programech pro dívky ve věku 10–11 let dosáhl „proočkování“ pouhých 2,5 % cílové skupiny. Nulový poplatek vedl obyvatele k představě o nízké kvalitě. Návštěva ministryně zahraničí USA, která o nutnosti očkování hovořila, byl zcela kontraproduktivní. Teprve třetí pokus na podzim 2011 s rozsáhlou kampaní Renestra Foundation přinesl o očkování zájem. V Polsku si vakcinaci hradí dívky samy, ale daleko více je trápí pouze 40% pokrytí screeningem. V Srbsku screening neexistuje vůbec. V Bulharsku je očkování propláceno pojišťovnou, ale pacientky si vakcínu vyzvedávají samy na recept, a tak vzniká otázka zachování „chladového“ řetězce.

Na závěr sympozia prezentoval prof. F.X. Bosch zajímavý certifikovaný a bodovaný elektronický Cervical Cancer Prevention Course, který lze absolvovat v angličtině, francouzštině, španělštině či ruštině a je dostupný z <www.e-oncologia.org>.

Doručeno do redakce dne 14. ledna 2013

MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

tomas.fait@vfn.cz

Gynekologicko-porodnická klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN v Praze

www.vfn.cz


Zdroje

1. Bruni L, Diaz M, Castellsagué X et al. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings. J Infect Dis 2010; 202(12): 1789–1799.

2. Giuliano AR, Lazcano-Ponce E, Villa LL et al. The Human Papillomavirus Infection in Men Study: Human Papillomavirus Prevalence and Type Distribution among Men Residing in Brazil, Mexico, and the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17(8): 2036–2043.

3. Cuzick J, Clavel C, Petry KU. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int J Cancer 2006; 119(5): 1095–1101.

4. Arbyn M, Ronco G, Anttila A et al. Evidence regarding human papillomavirus testing in secondary prevention of cervical cancer. Vaccine 2012; 30(Suppl 5): F88-F99.

5. Lazcano-Ponce E, Lorincz AT, Cruz-Valdez A et al. Self-collection of vaginal specimens for human papillomavirus testing in cervical cancer prevention (MARCH): a community-based randomised controlled trial. The Lancet 2011; 378(9806): 1868–1873.

6. Bosch FX, Castellsagué X, de Sanjosé S. HPV and cervical cancer: screening or vaccination? Br J Cancer 2008; 98(1): 15–21.

7. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ et al. High-risk human papillomavirus is sexually transmitted: evidence from a follow-up study of virgins starting sexual activity (intercourse). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10(2): 101–106.

8. Chao C, Klein NP, Velicer CM et al. Surveillance of autoimmune conditions following routine use of quadrivalent human papillomavirus vaccine. J Intern Med. 2012; 271(2): 193–203.

9. Klein NP, Hansen J, Chao C et al. Safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine administered routinely to females. Arch Pediatr Adolesc Med 2012; 166(12): 1140–1148.

10. Gertig DM, Brotherton JML, Saville M et al. Measuring human papillomavirus (HPV) vaccination coverage and the role of the National HPV Vaccination Program Register, Australia. Sex Health 2011; 8(2): 171–178.

11. Brotherton JM, Fridman M, May CL et al. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. Lancet 2011; 377(9783): 2085–2092.

12. Bauer HM, Wright G, Chow J. Evidence of human papillomavirus vaccine effectiveness in reducing genital warts: an analysis of California public family planning administrative claims data, 2007–2010. Am J Public Health 2012; 102(5): 833–835.

13. Powell SE, Hariri S, Steinau M et al. Impact of human papillomavirus (HPV) vaccination on HPV 16/18-related prevalence in precancerous cervical lesions. Vaccine 2012; 31(1): 109–113.

14. Amy Leval A, Herweijer E, Arnheim-Dahlström L et al. Incidence of Genital Warts in Sweden Before and After Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Availability. J Infect Dis 2012; 206(6): 860–866.

15. Gillison ML, Broutian T, Pickard RK et al. Prevalence of oral HPV infection in the United States, 2009–2010. JAMA 2012; 307(7): 693–703.

16. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N Engl J Med 2011; 364(5): 401–411.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Praktická gynekologie

Číslo 1

2013 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se