Dydrogesteron – klinické výhody jeho metabolické neutrality


Dydrogesterone – clinical benefits of its metabolic neutrality

Progestagens have oferent biologic affects which must be included into therapeutic choice. The best progestogen for the hormone replacement therapy could be metabolic neutral and safe for breast tissue. Micronised progesterone and dydrogesterone have better safety profile than synthetic progestagens. Also during pregnancy we prefer natural gestagens to synthetic ones.

Key words:
dydrogesterone – early pregnancy loss – hormone replacement therapy – menstrual cycle disturbance – preterm labor


Autoři: Tomáš Fait
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2015; 19(3): 155-158
Kategorie: Gynekologie a porodnictví: Přehledový článek

Souhrn

Gestageny mají různé biologické vlastnosti, na které bereme ohled při jejich volbě. V hormonální substituční terapii volíme progestin dle jeho metabolické neutrálnosti a bezpečnosti vzhledem k možnému riziku onemocnění karcinomem prsu. Mikronizovaný progesteron a dydrogesteron mají pravděpodobně lepší bezpečnostní profil než syntetické progestiny. Také v suplementaci gestagenů v těhotenství dáváme přednost přirozeným gestagenům před syntetickými progestiny.

Klíčová slova:
dydrogesteron – časné těhotenské ztráty – poruchy menstruačního cyklu – hormonální substituční terapie – předčasný porod

Úvod

Cyklické změny v organizmu ženy v reprodukčním věku jsou v cílových orgánech řízeny střídavou dominancí estrogenní a gestagenní ovariální produkce. Gestageny zajišťují transformaci děložní sliznice v přípravě k nidaci, a pokud k ní nedojde, tak k menstruačnímu krvácení. Jsou tak zodpovědné za pravidelnou menstruaci s přiměřenou krevní ztrátou.

Progesteron produkovaný žlutým tělískem udržuje těhotenství v prvních 12 týdnech, než převezme funkci placenta, v pozdějším těhotenství stabilizuje myometrium v prevenci předčasného porodu s klinickým užitím do 34. týdne těhotenství.

Z uvedených fyziologických funkcí gestagenů vyplývá jejich možné terapeutické použití v úpravě poruch menstruačního cyklu včetně dysmenorey, v symptomatické léčbě endometriózy, v hormonální substituční terapii, podpoře časného těhotenství i prevenci předčasného porodu.

Gestageny můžeme rozdělit na přirozený progesteron a syntetické progestiny, které lze rozlišovat podle výchozí molekuly (tab. 1).

Tab. 1. Klasifikace gestagenů. Upraveno podle [14]
Klasifikace gestagenů. Upraveno podle [14]

Dydrogesteron je strukturálně i funkčně velmi blízko přirozenému progesteronu. Jedná se o retroprogesteron, tedy stereoizomer progesteronu s jednou dvojnou vazbou mezi uhlíky C6 a C7 navíc. Nemá estrogenní, androgenní ani glukokortikoidní efekt.

Prevence časných těhotenských ztrát a předčasného porodu

Luteální insuficience se vyskytuje u 20–40 % žen s habituálním potrácením. I v případech bez jasného průkazu nedostatku progesteronu je v klinické praxi užíván gestagen v léčbě a prevenci časných těhotenských ztrát. V těhotenství lze užít mikronizovaný progesteron obvykle v dávce 100–200 mg 2krát až 3krát denně (Utrogestan tbl) perorálně i vaginálně, nebo dydrogesteron v dávce 10 mg 2krát až 3krát denně perorálně (Duphaston tbl). Výsledky studie LOTUS 1, která srovnávala na souboru 430 žen účinnost podávání progesteronu v dávce 600 mg vaginálně nebo perorálně s perorálním podáváním dydrogesteronu v dávce 20 mg (79 žen) v podpoře luteální fáze s prokázáním stejné účinnosti všech 3 zmíněných modalit [1].

Progesteron a dydrogesteron stimulují produkci PIBP (progesteron-induced blocking factor) a cestou cytokinů podporují převahu Th2-lymfocytů nad Th1-lymfocyty, čímž brání rejekci embrya jako cizorodého materiálu [2].

Carp v reanalýze 5 studií s celkem 660 ženami užívajícími dydrogesteron ukázal, že použití dydrogesteronu je spojeno se snížením rizika časné těhotenské ztráty o 47 % (CI = 0,31 až 0,7) ve srovnání se klidem na lůžku [3].

Také v souboru 180 žen s habituálním potrácením mladších 35 let byl prokázán benefit podávání 10 mg perorálního dydrogesteronu od okamžiku diagnostikování těhotenství do 12. týdne ve srovnání s intramuskulární aplikací hCG v dávce 5 000 IU každé 4 dny a stavu bez léčby s p = 0,028 [4].

V prevenci předčasného porodu při zkrácení děložního hrdla je doporučováno podávání progesteronu mezi 24.–34. gestačním týdnem, což dle literatury vede u žen s děložním hrdlem kratším než 15 mm ke snížení rizika předčasného porodu před 34. týdnem o 45 % [5].

Dydrogesteron nevede k maskulinizaci plodu. Nejsou jasné kauzality mezi hypospadií 2. a 3. stadia u chlapců, jejichž matky v těhotenství užívaly gestageny – zejména progesteron, nicméně odds ratio 2,2 (95% CI 1,0–5,0). Pro dydrogesteron nejsou tato data známa, ale v klinických hlášeních jsou pouze 2 případy. Vývoj hypospadie souvisí s antiandrogenní endokrinní poruchou, kterou díky vysoké specifitě k receptorům dydrogesteron nemá [6].

Terapeutické postavení progestinů v reprodukčním věku a perimenopauze

Perimenopauza je charakterizována relativním anebo absolutním nedostatkem progesteronu.

Podáváním progestinů lze dosáhnout omezení příznaků klimakterického syndromu i kontroly menstruačního cyklu.

Progesteron a jeho analoga (čisté progestiny: medroxyprogesteronacetát, hydroxyprogesteron, dydrogesteron) mají jistou androgenní aktivitu, ale nižší než deriváty 19-nortestosteronu (norethisteron, levonorgestrel, lynestrenol). Přirozený progesteron (Utrogestan drg) lze užívat v dávce 100 mg 2krát až 3krát denně (k regulaci menstruačního cyklu i vaginálně), dydrogesteron (Duphaston tbl) 5–10 mg 2krát denně perorálně od 17. do 26. dne cyklu, respektive od 11. do 25. dne cyklu.

Nejdéle používaný syntetický čistý progestin medroxyprogesteronacetát má nízkou androgenní a anabolickou aktivitu. Aplikuje se intramuskulárně nebo subkutánně 1krát za 3 měsíce (Depo-Provera inj, Sayana inj) s využitím jeho antikoncepčního účinku nebo perorálně v dávce 2,5–10 mg (Provera tbl) denně od 16. do 26. nebo od 20. do 25. dne cyklu. V dávce 5 mg 2krát denně je možné k regulaci menstruačního cyklu použít rovněž norethisteron (Norethisteron tbl) nebo lynestrenol (Orgametril tbl), je však nutno počítat s určitým estrogenním a androgenním účinkem těchto syntetických progestinů.

Všechny výše zmíněné progestiny lze nejlépe v kontinuálním režimu využít k terapii hyperplazie endometria. Většinou se doporučuje 3 až 6měsíční kůra s následnou ultrasonografickou nebo bioptickou kontrolou.

Vynikající kontrolu proliferace endometria vykazuje nitroděložní tělísko s levonorgestrelem (LNG IUS, Mirena). Významnou výhodou je možnost využití LNG-IUS jako lokální opozice estrogenní substituční terapie. A to jak u žen, které v průběhu 5letého užívání přešly do klimakteria, tak jako primární volba zejména v případech, v nichž je celkové podání progestinů špatně snášeno nebo je metabolicky nevhodné.

Terapeutické užití progestinů v postmenopauze

Progestiny jsou v postmenopauze nezbytnou součástí systémové hormonální substituční terapie u žen s dělohou in situ. Při užívání neoponovaných estrogenů u žen s dělohou narůstá riziko nepravidelného krvácení a relativní riziko vzniku karcinomu endometria je 2,3–9,5. Toto zjištění jako první publikovali v roce 1975 Ziel a Finke a potvrdili je v roce 1995 v retrospektivní analýze 30 studií Grady et al [16,17]. Riziko se zvyšuje s délkou užívání. Signifikantně vyšší riziko výskytu adenomatoidní a atypické hyperplazie endometria při neoponované estrogenní léčbě vyplynulo i ze studie PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention), tab. 2.

Tab. 2. Vliv estrogenů a progestinů na endometrium: výsledky bioptického vyšetření ve studii PEPI. Upraveno podle [12]
Vliv estrogenů a progestinů na endometrium: výsledky bioptického vyšetření ve studii PEPI.
Upraveno podle [12]
CEE – konjugované ekvinní estrogeny (conjugated equine estrogens) MPA – medroxyprogesteron acetát

Přidání progestinu vede ke snížení rizika až pod hodnoty rizika u neuživatelek. To potvrzuje i EPT (Estrogen-Progestogen Therapy) rameno WHI studie s RR 0,81 (0,46–1,36). Minimální dávka progestinu by měla být 10–14 dní 1krát za 3 měsíce.

Výběr progestinu

Studie WHI ukázala, že přidání progestinu snižuje benefity estrogenní léčby. Nicméně právě zde je nutno velmi jasně odlišovat, o jaký progestin se jedná.

Pro přípravky s dydrogesteronem bylo prokázáno zvyšování HDL-cholesterolu, snížení LDL-cholesterolu a neutrální vliv na hladiny triglyceridů.

Menopauza je spojená se snížením inzulinové senzitivity, inzulinové sekrece a eliminace inzulinu, a v důsledku toho se zvýšením rizika diabetu. Kombinace estradiolu s dydrogesteronem může příznivě ovlivnit změny v sekreci a eliminaci inzulinu spojené s menopauzou.

Progestiny se zásadně liší ve své vazbě na receptory (tab. 3) a v metabolických dopadech. Díky tomu se pak liší i v riziku tromboembolické nemoci (graf 1) či riziku karcinomu prsu (graf 2, graf 3).

Tab. 3. Vazba progestinů na receptory. Upraveno podle [13]
Vazba progestinů na receptory. Upraveno podle [13]
+ účinný ± slabě účinný - neúčinný MPA – medroxyprogesteron

Riziko tromboembolické nemoci dle aplikační cesty a užitého progestinu ve studii ESTHER. Upraveno podle [7]
Graf 1. Riziko tromboembolické nemoci dle aplikační cesty a užitého progestinu ve studii ESTHER. Upraveno podle [7]

Rozdíly v riziku karcinomu prsu při užívání HRT dle gestagenní složky. Upraveno podle [9,15]
Graf 2. Rozdíly v riziku karcinomu prsu při užívání HRT dle gestagenní složky. Upraveno podle [9,15]

Rozdíly v riziku karcinomu prsu při užívání HRT dle gestagenní složky. Upraveno podle [10]
Graf 3. Rozdíly v riziku karcinomu prsu při užívání HRT dle gestagenní složky. Upraveno podle [10]

Grafy ukazují lepší bezpečnostní profil mikronizovaného progestinu a dydrogesteronu ve srovnání s ostatními progestiny.

Závěr

Gestageny mají různé biologické vlastnosti, na které je třeba brát ohled při jejich volbě. V hormonální substituční terapii volíme progestin dle jeho metabolické neutrálnosti a bezpečnosti vzhledem k riziku vzniku onemocnění karcinomem prsu. Mikronizovaný progesteron a dydrogesteron mají pravděpodobně lepší bezpečnostní profil než syntetické progestiny.

Také v suplementaci gestagenů v těhotenství dáváme přednost přirozeným gestagenům před syntetickými pro­gestiny.

Doručeno do redakce 29. 8. 2015

Přijato po recenzi 8. 9. 2015

doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

tomas.fait@vfn.cz

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz


Zdroje

1. Raghupathy R, Al Mutawa E, Makhseed M et al. Modulation of cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with recurrent miscarriage. BJOG 2005; 112(8): 1096–1101. Erratum in BJOG 2005; 112(11): 1585.

2. Omar MH, Mashita MK., LIM PS., Jamil MA. Dydrogesterone in threatened abortion: pregnancy outcome. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97(5): 421–425.

3. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of threatened miscarriage. Gynecol Endocrinol 2012; 28(12): 983–990.

4. El-Zibdeh MY. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous abortion. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97(5): 431–434.

5. Fait T, Zikán M, Mašata J. Moderní farmakoterapie v gynekologii a porodnictví. Maxdorf: Praha 2014. ISBN 978–80–7345–403–6.

6. Carmichael SL, Shaw GM, Laurent C et al. Maternal progestin intake and risk of hypospadias. Arch Pediatr Adolesc Med 2005; 159(10): 957–962.

7. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115(7): 840–845.

8. De Villiers TJ, Pines A, Panay N et al. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2013;16(3): 316–337.

9. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107(1):103–111.

10. Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obst Gyn 2009; 113(1): 65–73 

11. Santen R, Allred DC, Ardoin SP et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(7 Suppl1): S1–S66.

12. Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions PEPI Trial. JAMA 1996; 275(5): 370–375.

13. Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas 2003; 46(Suppl 1): S7-S16.

14. Druckmann R. Individuelle Hormonsubstitution: die Rolle der Gestagene. Journal für Menopause 2002; 9 (Sonderheft 2) (Ausgabe für Schweiz): 4–5. Journal für Menopause 2002; 9 (Sonderheft 2) (Ausgabe für Deutschland): 4–5.

15. Fournier A, Fabre A, Mesrine S. Use of different postmenopausal hormone therapies and risk of histology- and hormone receptor-defined invasive breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26(8): 1260–1268.

16. Ziel HK, Finkle WD. Increased Risk of Endometrial Carcinoma among Users of Conjugated Estrogens. N Engl J Med 1975; 293(23): 1167–1170.

17. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K et al. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85(2): 304–313.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se