Farmakoterapie revmatických onemocnění v graviditě


Pharmacotherapy of rheumatic diseases in pregnancy

Pregnancy and lactation in patients with pre-existing rheumatic disease may carry risk for the patients. Pregnancy has a huge impact on the musculoskeletal system and internal organs. Certain rheumatic diseases (e.g. rheumatoid arthritis) are normally not affected negatively by pregnancy. Other diseases including systemic lupus erythematosus may aggravate the course of the disease, with a tendency for more frequent flares of the disease and increased complications in the pregnancy. Drugs used in rheumatology appear to be at higher risk for the mother and foetus. The use of biologic agents becomes more common in these patients including pregnant women. At present use of biological agents throughout pregnancy in patients with severe disease is reserved to those that do not respond to immunosuppressive antirheumatic treatment. Specifically, the use of biological agents is advocated in diseases not properly treated according to the maternal or foetal compromise expected.

Key words:
pregnancy – rheumatic diseases – systemic lupus erythematosus – rheumatoid arthritis – glucocorticoids


Autoři: Jan Vachek 1;  Hana Ciferská 2;  Oskar Zakiyanov 1;  Vladimír Tesař 1
Působiště autorů: Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha 1;  Revmatologický ústav, Praha 2
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2015; 19(4): 234-237
Kategorie: Perinatologie: Přehledový článek

Souhrn

Období gravidity a laktace může být pro pacientky s revmatickým onemocněním rizikové. V graviditě dochází k zvýšené zátěži pohybového systému i vnitřních orgánů. U některých onemocnění ke zhoršení stavu vlivem těhotenství obvykle nedochází (např. revmatoidní artritida), u jiných onemocnění však dochází častěji k relapsům (např. systémový lupus erythematodes). Farmakoterapie léky užívanými v revmatologii je rovněž spojena s rizikem pro matku a plod. Stále častěji se uplatňuje biologická léčba, a to i u těhotných žen. V současnosti se uznává, že podávání těchto léků je u žen se závažným onemocněním, které nereagují na jiné imunomodulační léky, možné, protože nepříznivý vliv nedostatečně léčeného základního onemocnění je na zdraví matky a plodu rovněž významný.

Klíčová slova:
glukokortikoidy – gravidita – revmatická onemocnění – revmatoidní artritida – systémový lupus erythematodes – těhotenství

Úvod

Velká většina léků užívaných k terapii nemocí revmatického okruhu představuje pro těhotenství určité riziko [1,2]. K nejčastěji užívaným léčivům v terapii těchto chorob patří nesteroidní antirevmatika, resp. inhibitory COX-2 a glukokortikoidy, jež se vyznačuji rychlým a silným protizánětlivým účinkem [1,3]. Základ terapie však představují léky ze skupiny tzv. chorobu modifikujících léčiv (DMARD – disease modifying antirheumatic drugs), k nimž patří sulfasalazin, chlorochin/hydroxychlorochin, nízkodávkovaný metotrexát, leflunomid a eventuálně cyklofosfamid v případě vysoce aktivních zánětlivých procesů. Soli zlata a D-penicilamin se již užívají jen raritně a ztratily prakticky na významu. Z konvenčních imunosupresiv se někdy podává z hlediska gravidity relativně bezpečný cyklosporin A a azathioprin, dále pak (u těhotných extrémně raritně) potentní teratogen mykofenolát. Stále častěji se však setkáváme s terapií biologickými léčivy, zejména s inhibitory TNFα (adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab, certolizumab pegol), dále s dalšími léky biologické povahy anakinrou, tocilizumabem, rituximabem, abataceptem [3,4]. Relativně nově je pro terapii systémového lupus erythematodes k dispozici belimumab, který je sice schválen k léčbě, ale dosud není stanovena jeho úhrada. Řada preparátů se nachází ve fázi III klinických studií.

Jak postupovat při léčbě antirevmatiky v těhotenství

U mladších pacientek jsme stále častěji konfrontováni s otázkou, zda je možné při terapii těmito léčivy otěhotnět nebo zda je možné v graviditě pokračovat v započaté terapii. Protože onemocnění revmatického okruhu představují pro těhotné ženy velkou zátěž, především v případě postižení pohybového ústrojí, je vhodné těhotenství plánovat na období remise choroby, přičemž však ani v něm není možné se podávání léků zcela vyhnout. Při plánování terapie vycházíme z poznatku, že aktivita choroby ohrožuje nemocnou a její těhotenství více než farmakoterapie. Je však vždy třeba zohlednit povahu a předpokládaný průběh onemocnění v graviditě.

Příkladem onemocnění, které má v graviditě obvykle sklon k spontánnímu zlepšení, je revmatoidní artritida, již není proto většinou nutné léčit razantnějšími prostředky (imunosupresiva) a postačuje léčba bezpečnějšími farmaky (glukokortikoidy, eventuálně antimalarika a sulfasalazin) [1,2].

Naopak u systémového lupus erythematodes (SLE) nebo u vaskulitid často dochází v graviditě k relapsu, který může těhotnou ženu a osud její gravidity ohrozit více než farmakoterapie [1]. V takovém případě je nutná kombinovaná imunosuprese. Většina údajů o bezpečnosti imunosupresiv pochází od pacientek s transplantovanými orgány, zkušenosti s užitím u revmatických onemocnění jsou mnohem menší.

Samostatnou kapitolou je terapie biologickými léčivy, u nichž jsou data týkající se jejich bezpečnosti velmi omezená – obvykle se jedná o registry a kazuistická sdělení v revmatologii. Nicméně se zdá, že bude biologická terapie využívána i u této populace nemocných. Problematické je však i užívání doprovodné medikace.

Léčba nesteroidními antirevmatiky

U nesteroidních antirevmatik podávaných v 3. trimestru je třeba upozornit na riziko předčasného uzávěru ductus arteriosus, lze je bezpečně užít v prvních 2. trimestrech. Další limitací jejich podávání v posledním trimestru představuje riziko vzniku oligohydramnionu a selhání ledvin plodu, dále pak oddálení porodu a krvácivé komplikace. Dáváme přednost starším léčivům z této skupiny s kratším poločasem eliminace (ibuprofen, diklofenak, indometacin). U novějších léčiv (tiaprofenová kyselina, lornoxikam, meloxikam, piroxikam) nebyl teratogenní efekt prokázán, přesto se však vzhledem k omezeným zkušenostem nedoporučují, kontraindikovány jsou v 3. trimestru. Mezi nejoblíbenější léčiva z této skupiny patří v České republice nimesulid (Nimesil®, Aulin®), který se vyznačuje rychlým a silným analgetickým efektem, jeho užívání je však spojeno s rizikem závažného poškození jater, proto byl v řadě zemí stažen z trhu. Není již v žádném případě indikován k léčbě symptomatické osteoartrózy, protože se v tomto případě jedná o chronický stav vyžadující dlouhodobou léčbu.

Pacientky, které se snaží otěhotnět, je třeba upozornit na riziko ztížení nidace blastocysty, užívají-li nesteroidní antirevmatika (NSA).

Léčba metamizolem

Z ostatních analgetik je často užíván metamizol (Novalgin®, součást Algifenu®), jehož užívání je však spojeno se stejnými riziky na fetální hemodynamiku jako užívání NSA. Závažným rizikem je i jeho potenciální nežádoucí účinek na krvetvorbu, proto by měl být užíván jen krátkodobě v nevyhnutelných případech.

Léčba glukokortikoidy

Glukokortikoidy jsou užívány, především je-li třeba jejich rychlého a silného protizánětlivého účinku, v chronické medikaci usilujeme o jejich co nejnižší dávkování. Dříve uváděné riziko vzniku rozštěpových vad se odvozovalo z výsledků pokusů na hlodavcích, u člověka však zřejmě není zvýšeno. Naopak s rizikem růstové retardace a nižší porodní hmotnosti je třeba počítat.

Užívání glukokortikoidů v těhotenství je možné a často i nezbytné, preferenčně se užívají prednison a metylprednisolon.

V revmatologických indikacích se nedoporučuje podávat halogenované kortikoidy (např. triamcinolon, betametazon), které přestupují snáze přes placentu. Výjimkou je indukce zralosti plic, při níž je naopak snadný transplacentární přestup betametazonu žádoucí.

Vyžaduje-li to stav nemocné, lze podávat i v graviditě pulzní dávky kortikoidů. Při dlouhodobé terapii kortikoidy je vhodné substituovat vitamin D (např. cholekalciferol gtt) a vápník. Paušální podávání inhibitorů protonové pumpy není na místě, nejsou-li přítomny další rizikové faktory vzniku vředové choroby gastroduodena. Lokální aplikace kortikoidů a lokálních anestetik (obstřiky) je spojena s menším rizikem než celkové podávání.

Léčba imunosupresivy

Z konvenčních imunosupresiv se užívají cyklosporin A, azatioprin a mykofenolát. Zkušenosti s těmito léčivy pocházejí především od pacientek s transplantovanými orgány, u nichž pochopitelně nelze léčbu přerušit. V revmatologii se používají např. u kolagenóz a vaskulitid, příkladem revmatologické indikace pro jejich podávání v graviditě může být např. aktivní lupusová nefritida nebo ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibody/autoprotilátky proti cytoplazmě neutrofilů) asociovaná vaskulitida [1,3].

Cyklosporin A a azatioprin

Cyklosporin A a azatioprin lze v indikovaných případech podávat i těhotným pacientkám. U cyklosporinu se s nežádoucími účinky způsobenými touto terapií setkáváme jen minimálně. Vždy je nutné uvážit i riziko plynoucí se základního onemocnění a doprovodné medikace. Azatioprin u těhotných způsobuje munosupresi a myelosupresi s rizikem vzniku infekce, u plodu pak může způsobit růstovou retardaci a svým imunosupresivním efektem může vést k častějšímu vzniku infekcí, především virových.

Mykofenolát

Mykofenolát je prokázaný teratogen, riziko vzniku vad se pohybuje se podle omezených údajů okolo 10 %, nejčastěji bývají pozorovány rozštěpové vady, deformace zevního ucha a středouší (tzv. mykofenolátová embryopatie). Výrobci preparátu s obsahem mykofenolátu aktuálně vyžadují splnění přísných bezpečnostních opatření před i během jeho podávání, např. opakovaně negativní hCG. Cílené podávání mykofenolátu v graviditě by bylo zcela raritní, vitální indikaci by mohla představovat např. nově diagnostikovaná systémová vaskulitida. Je-li mykofenolát podáván těhotné ženě, je indikována podrobná ultrasonografická diagnostika se zaměřením na vrozené vady. Sama terapie mykofenolátem však v žádném případě není automatickou indikací k ukončení gravidity! U pacientek po transplantaci se obvykle mykofenolát zaměňuje před plánovanou koncepcí za azatioprin [1,3].

Léčba chorobu modifikujícími léčivy

Metotrexát

Nejobvyklejším DMARD je metotrexát, což je potentní teratogen a karcinogen. U plodů a dětí exponovaných metotrexátu jsou pozorovány anomálie CNS, defekty osifikace, anomálie lebky, dysmorfie obličeje, poškození končetin, intrauterinní růstová restrikce (intrauterine growth restriction – IUGR) a další poruchy vývoje a myelosuprese. Je-li u ženy ve fertilním věku terapie metotrexátem nutná, doporučuje se metotrexát vysadit 3 měsíce před plánovaným otěhotněním, zároveň pak suplementovat kyselinu listovou. Teratogenní efekt však závisí na dávce, nízké dávky metotrexátu užívané v revmatologických indikacích pravděpodobně nejsou spojeny s tak vysokým rizikem a existují četná sdělení o narození zdravých dětí, přesto je nejvhodnější metotrexát gravidní ženě nepodávat pokud možno vůbec.

Leflunomid

Leflunomid je považován za teratogen. V pokusech na zvířecích modelech byly u plodů exponovaných v 1. trimestru leflunomidu pozorovány malformace skeletu, anoftalmie a hydrocefalus. Velmi dlouhou vymývací periodu (až 2 roky), během níž nemá žena po terapii leflunomidem otěhotnět, lze zkrátit na přibližně 2 týdny užíváním cholestyraminu, léčiva užívaného k terapii dyslipidemie a onemocnění žlučových cest (Vasosan P®), v České republice dostupného v rámci specifického léčebného programu, alternativou je podávání živočišného uhlí.

Z dalších DMARD přicházejících v úvahu v těhotenství je třeba jmenovat hydroxychlorochin, sulfasalazin a soli zlata. Hydroxychlorochin a sulfasalazin nejsou z hlediska bezpečnosti v graviditě problematické, lze je podávat v indikovaných případech bez omezení. Je však nutné upozornit, že sulfasalazin působí reverzibilní poruchy plodnosti u mužů, což je nutné zohlednit při plánování koncepce. Soli zlata a penicilamin se již prakticky nevyužívají a u pacientek ve fertilním věku by šlo o absolutní raritu [1,3].

Léčba antiartrotiky a antiuratiky

Pro úplnost je nutno zmínit antiartrotika a antiuratika. Antiartrotika představují heterogenní skupinu přípravků, označovaných jako SYSADOA (Symptomatic Slow-Acting Drugs in Osteoarthritis). Příkladem jsou chondroitin sulfát (Condrosulf®) a glukosamin (Dona®) – ty jsou pravděpodobně bezpečné, použití druhého jmenovaného preparátu však výrobce připouští jen v 2. a 3. trimestru. O bezpečnosti hyaluronátu v těhotenství není dostatek údajů. Piascledine® obsahuje olej z avokáda a sóji, v těhotenství je pravděpodobně bezpečný. Z antiuratik se užívá prakticky jen alopurinol (Milurit®), u něhož nebyl mutagenní a embryo-fetotoxický efekt prokázán. V naléhavých případech je tedy podávání možné, byla-li vyčerpána veškerá nefarmakologická opatření [1,3].

Léčba biologiky (biologická léčba)

Biologická léčba se u chorob revmatického okruhu uplatňuje stále častěji, a to i u těhotných žen. V současnosti se uznává, že podávání těchto léků je u žen se závažným onemocněním, které nereagují na jiné imunomodulační léky, možné. Nepříznivý vliv nedostatečně léčeného základního onemocnění na zdraví matky a plodu je rovněž významný a z dostupných údajů a kazuistických sdělení nelze odlišit vliv onemocnění a léčby na výskyt předčasných porodů a nízkou porodní hmotnost [4,5,7,8].

Jednotlivá biologika se liší mírou transplacentárního přestupu. V 1. trimestru k přestupu protilátek nedochází, v 2. polovině gravidity se však tento přestup postupně zvyšuje, závisí však na konkrétním preparátu, např. certolizumab pegol díky velikosti molekuly přes placentu nepřechází, a je proto možné ho podávat během celého těhotenství. U léčiv s transplacentárním přestupem je zřejmě terapie do 23. týdne gravidity možná bez zvláštních rizik, poté by měla být vzhledem k zvyšujícímu se transplacentárnímu přestupu IgG-protilátek vyhrazena jen nejnaléhavějším případům [5,7,8]. V praxi často nebývá nutné do porodu v terapii biologiky pokračovat, dojde-li k relapsu choroby, lze jej obvykle dobře zvládnout glukokortikoidy. Především u adalimumabu a infliximabu je nutné upozornit, že novorozence a kojence prenatálně exponované těmto léčivům nelze očkovat živými očkovacími látkami, protože u těchto léčiv byly po vakcinaci dětí popsány fatální komplikace [5,8].

Z biologik užívaných k terapii revmatoidní artritidy jsou největší zkušenosti s podáváním adalimumabu, infliximabu, etanerceptu, certolizumab pegolu a golimumabu [4,6].

Závěr

Závěrem je nutné zdůraznit, že léčba onemocnění revmatického okruhu zahrnuje i v graviditě nefarmakologická opatření – např. změnu životního stylu, fyzikální postupy (léčebná gymnastika, plavání atd), a především úpravu diety.

Doručeno do redakce 16. 11. 2015

Přijato po recenzi 7. 12. 2015

MUDr. Jan Vachek

jan.vachek@vfn.cz

Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz


Zdroje

1. Vachek J, Tesař V, Zakiyanov O et al. Farmakoterapie v těhotenství a při kojení. Maxdorf: Praha 2013. ISBN: 978–80–7345–333–6.

2. Bazzani C, Scrivo R, Andreoli L et al. Prospectively-followed pregnancies in patients with inflammatory arthritis taking biological drugs: an Italian multicentre study. Clin Exp Rheumatol 2015; 33(5): 688–693.

3. Vencovský J. Výbor České revmatologické společnosti. Bezpečnost biologické léčby – doporučení České revmatologické společnosti. Čes Revmatol 2009; 17(3): 146–160.

4. Murashima A, Watanabe N, Ozawa N et al. Etanercept during pregnancy and lactation in a patient with rheumatoid arthritis: drug levels in maternal serum, cord blood, breast milk and infant‘s serum. Ann Rheum Dis 2009; 68(11): 1793–1794.

5. Bortlik M et al. Pregnancy and newborn outcome of mothers with inflammatory bowel diseases exposed to anti-TNF-α therapy during pregnancy: three-center study. Scand J Gastroenterol. 2013; 4(8): 951–958.

6. Johnson DL, Jones KL, Chambers C. Pregnancy outcomes in women exposed to etanercept: The OTIS autoimmune diseases in pregnancy project (abstract). Arthritis Rheum 2008; 58(Suppl 9): S682.

7. Nielsen OH et al. Safety of TNF-α inhibitors during IBD pregnancy: a systematic review. BMC Med 2013; 11: 174. Dostupné z DOI: <http://doi:10.1186/1741–7015–11–174>.

8. Weber-Schoendorfer C, Oppermann M, Wacker E et al. Pregnancy outcome after TNF-α inhibitor therapy during the first trimester: a prospective multicentre cohort study. Br J Pharmacol 2015; 80(4): 727–739.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Praktická gynekologie

Číslo 4

2015 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se