Význam cholinu v nutriční suplementaci u těhotných


Choline significance in nutritional supplementation in pregnant women

Maternal diet during pregnancy and lactation is the simplest prevention for fetal development. Adequate intake of choline decreases the risk of birth defects, protects from undesirable exposure of the fetus to alcohol and has potential effects on hippocampal neurogenesis and memory function. Choline is one of the major source of methyl groups and very important component of epigenetic mechanism. Meat, milk and eggs contain enough choline. For women who do not eat vegetarian diet, a supplement should be considered.

Keywords:
choline – DNA methylation – epigenetics – maternal diet – vegetarianism


Autoři: Adéla Faridová
Působiště autorů: Ústav pro péči o matku a dítě Praha
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2016; 20(1): 53-57
Kategorie: Perinatolodie - studentská práce

Souhrn

Výživa matky během těhotenství a laktace je nejjednodušším preventivním opatřením pro zdárný rozvoj dítěte. Přísun cholinu ve stravě snižuje riziko rozvoje vrozených vývojových vad, zmírňuje dopad nežádoucí expozice plodu alkoholu a zlepšuje vývoj hipokampu a paměťových funkcí. Cholin patří mezi donátory metylových skupin a je významným účastníkem epigenetických mechanizmů. Cholin se nejvíce vyskytuje v mase, mléce a vejcích, a proto je důležité sledovat jejich příjem ve stravě matky. U vegetariánek je vhodné dostatek cholinu suplementovat doplňky stravy.

Klíčová slova:
DNA-metylace – cholin – epigenetika – mateřská strava – vegetariánství

Úvod

Výživa matky je jedním z hlavních exogenních faktorů, které ovlivňují intrauterinní vývoj plodu. Rozpoznání důležitých makronutrientů a mikronutrientů nám umožňuje sledovat důležitost stravy matky pro normální vývoj fetu a dbát na prevenci příjmu daných sloučenin v potravě. Právě výživa ovlivňuje postnatální fenotyp jedince cestou epigenetických mechanizmů [1]. Dostupné informace ukazují na možnost přímého a nepřímého ovlivnění epigenetických pochodů přísunem donorů metylových skupin stravou (schéma 1).

Schéma 1. Přehled epigenetických mechanizmů - vliv nutričních faktorů na změny fenotypu
Schéma 1. Přehled epigenetických mechanizmů - vliv nutričních faktorů na změny fenotypu

Epigenetika zahrnuje všechny intracelulární pochody, které ovlivňují genetickou expresi jiným způsobem než primární DNA sekvence [2]. Epigenetické modifikace zahrnují metylaci DNA, modifikaci histonových proteinů a přítomnost malých nekódujících RNA částic. Cholin je jedním z nejdůležitějších donorů metylové skupiny ze stravy, který zasahuje do epigenetických změn cestou metabolizmu folátu. DNA-metyltransferázy metylují většinu cytosinů v CpG dinukleotidech obsažených v savčí DNA. CpG dinukleotidy jsou rovnoměrně distribuovány v celém lidském genomu a s vysokou frekvencí se objevují na určitých krátkých úsecích DNA nazývané CpG ostrůvky. Cytosiny v CpG ostrůvcích nejsou za přirozených okolností nemetylovány, avšak CpG dinukleotidy mimo tato místa jsou přibližně v 70–90 % metylovány [3].

DNA metylace stabilizuje buněčnou homeostázu a udržuje normální buněčný cyklus. Metylace DNA genomu je závislá na dodávce metylové skupiny univerzálním donorem metylové skupiny – S-adenosyl-metioninem, který se váže na cytosin za vzniku 5-metylcytosinu. S-adenosyl-metionin patří mezi klíčové metabolity DNA metylace. Společně s folátem, metioninem, cholinem, betaine a metylkobalaminem ovlivňují DNA metylaci cestou metabolizmu folátu (schéma 2) [4]. Největším zdrojem metylových skupin ve stravě jsou metionin a cholin. Zdroj metylové skupiny cholinu je katalyzován enzymem betaine-hydroxymetyl-transferázy za vzniku metioninu a betainu, sloučeniny důležité pro renální glomerulární filtraci.

Schéma 2. Metabolizmus cholinu, metioninu a vitaminu B<sub>12</sub> [1]
Schéma 2. Metabolizmus cholinu, metioninu a vitaminu B12 [1]
AdoMet – S-adenosylmetionin AdoHcy – adenosylhomocystein BHMT – betain-hydroxymetyl-transferáza, MT – metyltransferáza)

Nutriční deficit jednoho z těchto nutrientů zapříčiňuje ztrátu DNA-metylace u experimentálních zvířat i u člověka. Endogenní poptávka po metylových donorech je nejvyšší v těhotenství a v období laktace, v němž potřeba cholinu a metioninu roste. V experimentálních modelech zhoršovala snížená nabídka cholinu ve stravě u myších modelů rozvoj hipokampu a paměťových funkcí. Nutriční poradenství se může podílet na správném postnatálním vývoji a prevenci chronických onemocnění v pozdějším věku. Tento nový přístup se postupně vžívá pod názvem nutriční genomika nebo fetální naprogramování [5].

Cholin – esenciální nutriční faktor v graviditě a v laktaci

Cholin je esenciální nutriční faktor, který zasahuje do mnohých biochemických pochodů důležitých pro fetální rozvoj [6]. Cholin je součástí fosfolipidů, které patří mezi základní stavební složky membrán, zasahují do tvorby žluči a surfaktantu [7]. Je prekurzorem betainu, který je potřebnou sloučeninou pro normální renální funkce [8], je hepatoprotektivní. Cholin je základní sloučenina pro vznik neurotransmiteru acetylcholinu uplatňujícího se v nervovém i kardiovaskulárním systému [9]. Cholinový metabolizmus je úzce spjat s metabolizmem vitaminů skupiny B a metioninu.

Těhotné a kojící ženy mají vyšší nutriční potřeby cholinu, protože adekvátní příjem cholinu zajišťuje optimální fetální vývoj, zabraňuje vzniku vrozených vývojových vad a působí protektivně na jaterní a placentární funkce matky. Nedostatek cholinu ve stravě je asociován se zvýšeným rizikem vývojových vad. U pacientek stravujících se potravou s obsahem cholinu nižším než 150 mg/den je až 4krát zvýšené riziko rozštěpu neurální trubice [10] a 1,7krát vyšší riziko vývoje rozštěpu rtu a patra [11]. Prenatální vitaminové přípravky ovšem neobsahují dostatek cholinu, a proto by měla být u žen, které se živí striktně vegetariánskou stravou, zvažována adekvátní substituce cholinu [6].

Dostatek cholinu chrání také před nežádoucím působením exogenních inzultů na fetální vývoj v průběhu těhotenství, jako je například expozice alkoholu [12]. Fetální alkoholový syndrom zahrnuje kromě typické facies, úbytek na váze a nedostatečný vývoj mozku, který se projeví později jako poruchy chování [13]. Dostatek cholinu nesnižuje obsah alkoholu v krvi, ale zmírňuje nežádoucí efekty na myších modelech [14].

Na zvířecích modelech se ukazuje, že dostatečný přísun cholinu ve stravě ovlivňuje neurogenezi fetálního hipokampu a postnatálně determinuje paměťové funkce [15]. Generace myší s vyšší dodávkou cholinu v mateřské dietě se orientovala až 2krát rychleji v bludišti oproti kontrole s nižším dietním přísunem cholinu [16]. Dostatek cholinu v potravě zlepšuje kognitivní a paměťové funkce. Tento účinek byl dokumentován i ve studii na dospělých pacientech [17]. Zatím však tento efekt nebyl potvrzen žádnou studií na těhotných a vlivem na jejich potomky [6]. Jedna malá americká studie ukázala, že suplementace těhotných a kojících žen fosfatidylcholinem 750 mg/den nevykazuje žádné nežádoucí účinky, a proto by tato dávka mohla být jedním ze sledovaných parametrů při dlouhodobějším sledování vlivu cholinu na rozvoj neurobehaviorálních funkcí dětí matek suplementovaných cholinem. Tyto sledované ženy však měly adekvátní obsah fosfatidylcholinu (750 mg/den) v racionální stravě i před začátkem experimentu. Z toho vyplývá, že u žen stravujících se racionální dietou s dostatečným přísunem cholinu, není důvod dávku cholinu zvyšovat, ale u žen s cholin-deficientní stravou (vegetariánky) je nanejvýš vhodné dávku cholinu doplnit [18].

Dietní příjem cholinu je velni významný pro fungování placenty. Vyšší přísun cholinu zlepšuje signalizační dráhy zodpovědné za placentární angiogenezi a může zmírňovat patologické projevy preeklampsie [19]. Zvýšený příjem cholinu ve stravě ovlivňuje metylaci placentárního epigenomu a zlepšuje odezvu na stresové podněty fetu a matky expresí kortikotropního hormonu [20].

Proběhlé studie ukazující na snížený výskyt vrozených vývojových vad, potenciální vliv na prenatální vývoj hipokampu a postnatální zlepšení paměťových funkcí a zmírnění negativních dopadů expozice alkoholu v těhotenství nám potvrzují nutnost perorálního přísunu cholinu. Otázkou zůstává, zda je nutné v těhotenství vždy suplementovat cholin doplňkovými preparáty, nebo stačí jeho přísun racionální stravou [6].

Zdroj cholinu a možnosti suplementace

Lidský organizmus je schopen syntetizovat fosfatidylcholin metylací fosfatidyletanolaminu s využitím metylové skupiny z S-adenosyly-metioninu [21]. Touto jedinou cestou vzniká cholin v jaterním metabolizmu. Zbylé molekuly cholinu jsou dodávány organizmu stravou. Hlavními zdroji cholinu jsou převážně masné a mléčné výrobky. Rostlinná strava je na cholin relativně chudá, přesný obsah cholinu v jednotlivých potravinách lze naleznout na stránkách Ministerstva zemědělství Spojených států [22]. Většina cholinu ze stravy přichází do těla ve formě fosfatidylcholinu, který je hlavní komponentou buněčných membrán. Podle informací z retrospektivní Framighanské studie se může u jednotlivců přísun cholinu v dietě lišit až 3násobně [23]. Doporučená denní dávka cholinu je pro těhotné a kojící ženy 450 mg [24].

Dlouhotrvající diskusi o optimální míře přísunu cholinu ve stravě narušil objev genu PEMT, který kóduje protein katalyzující endogenní syntézu fosfatidylcholinu v játrech. Jaterní enzym fosfatidyletanolamin-N-metyltransferáza je indukována estrogeny. Maximální indukce tohoto enzymu koreluje s vysokými hladinami estrogenů během těhotenství [25]. Ukazuje se, že mladé ženy jsou méně závislé na exogenním příjmu cholinu na rozdíl od starších žen, které mají méně indukovatelný enzym podílející se na tvorbě endogenního cholinu. Jaterní produkce cholinu však nestačí potřebám organizmu těhotné ženy. Fetální tkáně jsou závislé na hladinách cholinu v mateřské krvi. Cholin je aktivně transportován placentou a jeho koncentrace ve fetální krvi je až 14krát vyšší [26]. Poptávka po cholinu pokračuje i po porodu a vyčerpává mateřské jaterní zásoby sekrecí do mléka [27]. Pokles derivátů cholinu (betain, dimetylglycin) je pozorován i u žen, jejichž strava nevykazuje nedostatek cholinu [28]. Tyto ženy pravděpodobně doplňují zásoby cholinu endogenní syntézou v játrech, aby předešly depleci, a chrání plod před nedostatkem adekvátního příjmu cholinu.

Produkce fosfatidylcholinu díky syntéze enzymem PEMT v játrech je důležitá také pro inkorporaci kyseliny dokosahexaenové do fosfatidylcholinu, která má pozitivní vliv na fetální mozkovou tkáň [29]. Efektivita PEMT závisí dále na genových polymorfizmech: asi 56 % žen s nízkým příjmem cholinu ve stravě nemá žádné nežádoucí projevy a u 44 % žen se rozvine jaterní steatóza, která může progredovat až do jaterního selhání [30]. Skupina s jaterním postižením vykazovala neefektivní cholinovou produkci způsobenou genovými polymorfizmy v cholinovém a folátovém metabolizmu [31]. Tyto genové polymorfizmy neumožňují zvýšenou syntézu cholinu působením estrogenů [32] a právě u žen s odchylkou v genových polymorfizmech by měl být zvažován zvýšený příjem cholinu potravou nebo doplňky stravy během těhotenství a laktace.

V potravě je cholin přítomen ve formě fosfatidylcholinu, která je pro organizmus stravitelnější [33]. Fosfatidylcholin je do výrobků přidáván pod názvem lecitin jako emulgátor získávaný převážně ze sójových bobů a vaječných bílků [34]. Cholin se z potravy vstřebává v tenkém střevě, vysoký příjem cholinu (několik gramů) v potravinách umožňuje části cholinu proniknout do tlustého střeva, v němž je mikrobiální flórou konvertován na trimetylamin. Trimetylamin je v tlustém střevě absorbován a dostává se do jater, v nichž je oxidován [35]. Oxidovaný trimetylamin má rybí zápach a může pacientům způsobovat nepříjemné pachové obtíže [36]. Zvýšené hladiny oxidovaného trimetylaminu mohou způsobovat kardiovaskulární onemocnění [37].

Nežádoucí účinky zvýšeného příjmu cholinu se mohou také projevovat zvracením, pocením, gastrointestinálními obtížemi a hypotenzí. Nejvyšší bezpečná dávka cholinu pro dospělé se pohybuje kolem 3,5 g [24]. Podle jedné menší klinické studie se považuje za bezpečnou denní dávku přidání 750 mg cholinu pro těhotné v 2. a 3. trimestru a 3 měsíce během laktace (studie zkoumala suplementaci cholinu ve formě fosfatidylcholinu po 35 týdnů u těhotných a kojících žen) [38].

Závěr

Hodnoty adekvátního příjmu cholinu ve stravě se pohybují mezi 0,5 a 1 gramem. S ohledem na známé hodnoty cholinu v potravinách a racionální stravu je vhodné těhotným a ženám, které kojí, doporučit dietu obsahující maso, mléko a vejce. Jestliže po předchozím poučení těhotné a kojící ženy dále trvají na vegetariánské stravě, je nutná suplementace nejen cholinem, ale i dalšími esenciálními mikronutrienty, jako je vitamin B12 a foláty [39]. Při suplementaci potravinovými doplňky upřednostňujeme preparáty s fosfatidylcholinem před cholinem, který může při zvýšeném příjmu u predisponovaných jedinců, způsobovat, že páchnou rybinou.

Těhotné a kojící ženy by měly potravou dostávat adekvátní přísun cholinu kvůli zvýšené poptávce cholinu procházejícího placentou a sekrecí v mléčné žláze. Dostatek cholinu u matky snižuje riziko vrozených vývojových vad díky jeho funkci donora metylových skupin [40] a zajišťuje ideální rozvoj fetální mozkové tkáně, jaterní tkáně a optimalizuje placentární funkce. Zajištění dostatečné dodávky cholinu je závislé na exogenním příjmu, jaterní neosyntéze a genových polymorfizmech. Prenatální vitaminové doplňky nepokrývají dostatečně doporučený příjem cholinu, a proto je vhodné u těhotných, které se stravují vegetariánskou dietou, zvažovat jeho suplementaci [5].

Doručeno do redakce 2. 4. 2015

Přijato po recenzi 24. 4. 2015

MUDr. Adéla Faridová

adela.faridova@upmd.eu

Ústav pro péči o matku a dítě,

Praha

www.upmd.cz


Zdroje

1. Chango A, Pogribny IP. Considering Maternal Dietary Modulators for Epigenetic Regulation and Programming of the Fetal Epigenome. Nutrients 2015; 7(4): 2748–2770.

2. Sharma S, KellyTK, Jones PA. Epigenetics in cancer. Carcinogenesis 2010; 31: 27–36.

3. Das R, Dimitrova N, Xuan Z et al. Computational prediction of methylation status in human genomic sequences. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103(28): 10713–10716.

4. Waterland RA. Assessing the effects of high methionine intake on DNA methylation. J Nutr 2006; 136(6 Suppl): S1706–S1710.

5. Tucker KL, Smith CE, Lai CHQ et al. Quantifying Diet for Nutrigenomic Studies. Annu Rev Nutr 2013; 33: 349–371.

6. Zeisel SH. Nutrition in pregnancy: the argument for including a source of choline. Int J Womens Health 2013; 5: 193–199.

7. Zeisel SH. Choline: critical role during fetal development and dietary requirements in adults. Annu Rev Nutr 2006; 26: 229–250.

8. Burg M. Molecular basis of osmotic regulation. Am J Physiol 1995; 268(6 Pt 2): F983-F996.

9. Cohen EL, Wurtman RJ. Brain acetylcholine: control by dietary choline. Science 1976; 191(4227): 561–562.

10. Shaw GM, Carmichael SL, Yang W et al. Periconceptional dietary intake of choline and betaine and neural tube defects in offspring. Am J Epidemiol 2004; 160(2): 102–109.

11. Shaw GM, Carmichael SL, Laurent C et al. Maternal nutrient intakes and risk of orofacial clefts. Epidemiology 2006; 17(3): 285–291.

12. Tang N, Bamford P, Jones J et al. Choline partially prevents the impact of ethanol on the lipid raft dependent functions of l1 cell adhesion molecule. Alcohol Clin Exp Res 2014; 38(11): 2722–2730.

13. Hoyme HE, May PA, Kalberg WO et al. A practical clinical approach to diagnosis of fetal alcohol spectrum disorders: clarification of the 1996 institute of medicine criteria. Pediatrics 2005; 115(1): 39–47.

14. Thomas JD, Abou EJ, Dominguez HD. Prenatal choline supplementation mitigates the adverse effects of prenatal alcohol exposure on development in rats. Neurotoxicol Teratol 2009; 31(5): 303–311.

15. Tomizawa H, Matsuzawa D, Ishii D et al. Methyl-donor deficiency in adolescence affects memory and epigenetic status in the mouse hippocampus. Genes Brain Behav 2015; 14(3): 301–309.

16. Pyapali GK, Turner DA, Williams CL et al. Prenatal dietary choline supplementation decreases the threshold for induction of long-term potentiation in young adult rats. J Neurophysiol 1998; 79(4): 1790–1796.

17. Poly C, Massaro JM, Seshadri S et al. The relation of dietary choline to cognitive performance and white-matter hyperintensity in the Framingham Offspring Cohort. Am J Clin Nutr 2011; 94(6): 1584–1591.

18. Cheatham CL, Goldman BD, Fischer LM et al. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2012; 96(6): 1465–1472.

19. Jiang X, Bar HY, Yan J et al. A higher maternal choline intake among third-trimester pregnant women lowers placental and circulating concentrations of the antiangiogenic factor fms-like tyrosine kinase-1 (sFLT1). FASEB J 2013; 27(3): 1245–1253.

20. Jiang X, Yan J, West AA et al. Maternal choline intake alters the epigenetic state of fetal cortisol-regulating genes in humans. FASEB J 2012; 26(8): 3563–3574.

21. Bremer J, Figard PH, Greenberg DM. The biosynthesis of choline and its relation to phospholipid metabolism. Biochim Biophys Acta 1960; 43: 477–488.

22. United States Department of Agriculture. USDA Database for the Choline Content of Common Foods, Release 2. 2008. Dostupné z WWW: <http://www.ars.usda.gov/SP2UserFiles/Place/80400525/Data/Choline/Choln02.pdf>.

23. Cho E, Zeisel SH, Jacques P et al. Dietary choline and betaine assessed by food-frequency questionnaire in relation to plasma total homocysteine concentration in the Framingham Offspring Study. Am J Clin Nutr 2006; 83(4): 905–911.

24. Institute of Medicine, National Academy of Sciences USA. Dietary Reference Intakes for Folate, Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. National Academy Press: Washington (DC) 1998. Choline: 390–422.

25. Resseguie M, Song J, Niculescu MD et al. Phosphatidylethanolamine N-methyltransferase (PEMT) gene expression is induced by estrogen in human and mouse primary hepatocytes. FASEB J 2007; 21(10): 2622–2632.

26. Zeisel SH, Epstein MF, Wurtman RJ. Elevated choline concentration in neonatal plasma. Life Sci 1980; 26(21): 1827–1831.

27. Fischer LM, da Costa KA, Galanko J et al. Choline intake and genetic polymorphisms influence choline metabolite concentrations in human breast milk and plasma. Am J Clin Nutr 2010; 92(2): 336–346.

28. Yan J, Jiang X, West AA et al. Maternal choline intake modulates maternal and fetal biomarkers of choline metabolism in humans. Am J Clin Nutr 2012; 95(5): 1060–1071.

29. Cao D, Kevala K, Kim J et al. Docosahexaenoic acid promotes hippocampal neuronal development and synaptic function. J Neurochem 2009; 111(2): 510–521.

30. Fischer LM, daCosta KA, Kwock L et al. Sex and menopausal status influence human dietary requirements for the nutrient choline. Am J Clin Nutr 2007; 85(5): 1275–1285.

31. Sha W, da Costa KA, Fischer LM et al. Metabolomic profiling can predict which humans will develop liver dysfunction when deprived of dietary choline. FASEB J 2010; 24(8): 2962–2975.

32. Resseguie ME, da Costa KA, Galanko JA et al. Aberrant estrogen regulation of PEMT results in choline deficiency-associated liver dysfunction. J Biol Chem 2011; 286(2): 1649–1658.

33. Zeisel SH, Mar MH, Howe JC et al. Concentrations of choline-containing compounds and betaine in common foods. J Nutr 2003; 133(5): 1302–1307.

34. Lee WJ, Weng SH, Su NW. Individual Phosphatidylcholine Species Analysis by RP-HPLC-ELSD for Determination of Polyenylphosphatidylcholine in Lecithins. J Agric Food Chem 2015 ; 63(15): 3851–3858.

35. Zeisel SH, Wishnok JS, Blusztajn JK. Formation of methylamines from ingested choline and lecithin. J Pharmacol Exp Ther 1983; 225(2): 320–324.

36. Romano KA, Vivas EI, Amador-Noguez et al. Intestinal microbiota composition modulates choline bioavailability from diet and accumulation of the proatherogenic metabolite trimethylamine-N-oxide. MBio 2015; 6(2): e02481. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1128/mBio.02481–14>.

37. Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011; 472(7341): 57–63.

38. Cheatham CL, Goldman BD, Fischer LM et al. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2012; 96(6): 1465–1472.

39. Cullum-Dugan D, Pawlak R. Position of the academy of nutrition and dietetics: vegetarian diets. J Acad Nutr Diet 2015; 115(5): 801–810.

40. O’Neill RJ, Vrana PB, Rosenfeld CS. Maternal methyl supplemented diets and effects on offspring health. Front Genet 2014; 5: 289. Dostupné z DOI: <http://10.3389/fgene.2014.00289>.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Praktická gynekologie

Číslo 1

2016 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se