Aktuální poznatky o riziku prenatální expozice nikotinu a kouření pro poruchy lidské reprodukce


The current knowledge about the risk of human reproductive disorders posed by prenatal exposure to nicotine and smoking

Maternal smoking during pregnancy may inversaly affect the intrauterine environment and early fetal exposure may have a detrimental effects on health in later life. The wide spectrum of damages includes also the reproductive functions. Although the results of experimental studies are more often similar than the clinical human studies, they allow to understand the mechanisms of action and predict the role of exposure to tobacco and to the other harmful chemicals in the tobacco and/or cigarette smoke early in life to the increasing trends in human infertility.

Key words:
smoking – nicotine – prenatal exposure – damages of fertility – puberty – congenital malformations


Autoři: Drahoslava Hrubá
Působiště autorů: Ústav ochrany a podpory zdraví LF MU, Brno
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2016; 20(2): 97-100
Kategorie: Gynekologie a porodnictví

Souhrn

Kouření matek v těhotenství může negativně působit na intrauterinní prostředí a časná fetální expozice škodlivinám z kouření může poškozovat organizmus i v pozdějším životě. Široké spektrum poškození zahrnuje rovněž reprodukční funkce. I když výsledky experimentálních studií se shodují častěji než výsledky klinických studií na lidech, umožňují tyto výsledky pochopit mechanizmy škodlivých účinků a predikovat úlohu, jakou hraje expozice tabáku a ostatním škodlivinám v tabákovém nebo cigaretovém kouři v časném období života v narůstajících trendech lidské neplodnosti.

Klíčová slova:
kouření – nikotin – prenatální expozice – poruchy plodnosti – puberta – vrozené malformace

Úvod

V posledních dvou dekádách je pozornost mnoha významných odborníků soustředěna na studium následků prenatální expozice kouření pro plod, zdraví v dětství a v dospělosti. K těmto následkům patří: komplikace v těhotenství, vrozené malformace, hypotrofický novorozenec, přeprogramování metabolických procesů zvyšující kardiovaskulární riziko v dospělosti, zvýšení karcinogenního rizika v dětství, poruchy vývoje plic, narušení kognitivních a emočních funkcí a jiné. Stručný přehled hlavních poznatků byl pro české čtenáře publikován v roce 2011 [1].

Novější výzkum přináší větší detaily o patofyziologických mechanizmech účinků kouření se speciálním zaměřením na nikotin, který se přijímá nejen v klasickém kuřivu, ale i v léčebných přípravcích náhradní nikotinové terapie a masivně se šířícím užívání elektronických cigaret, eventuálně jiných přístrojů založených na stejném principu zahřívání směsí, obsahujících nikotin. Studium by mělo objasnit, zda tyto zdroje nikotinu jsou stejně, nebo méně nebezpečné než tradiční kouření. V tomto přehledu by měli gynekologové, porodníci a porodní asistentky získat důležité informace a využívat je v prenatálních poradnách pro těhotné v motivaci ke změně jejich způsobu života [2].

Mechanizmy působení při prenatální expozici

Nikotin velmi snadno prochází placentární bariérou a obsazuje nikotinové acetylcholinové receptory (nAChR), které fyziologicky váží acetylcholin. Tímto způsobem se narušují regulace buněčných a fyziologických odpovědí [3]. V organizmu se nikotin distribuuje během sekund až minut, přitom má největší afinitu k mozku, plicím, játrům, ledvinám, slezině a kosterním svalům. Kumuluje se rovněž v placentě, v amniové tekutině, v krvi plodu a v mateřském mléce [4]. Je tedy zřejmé, že expozice plodu a novorozence je velmi významná.

Nejčastějším projevem prenatální expozice je symetrická tělesná retardace novorozenců narozených matkám kouřícím v těhotenství (nízká porodní hmotnost a délka), která byla popsána i po užívání vysokých dávek náhradní nikotinové terapie u lidí [5], i experimentálních zvířat [6]. Souvislosti mezi užíváním e-cigaret v těhotenství a růstovou retardací plodu zatím nebyly popsány, ale vzhledem k tomu, že uživatelé e-cigaret mohou získat obdobné množství nikotinu jako z konvenčních tabákových výrobků, lze předpokládat i podobné následky [7].

Narušení fyzického vývoje u prenatálně exponovaných dětí se vysvětlovalo zejména chronickou hypoxií a hyponutricí v důsledku vazokonstrikce placentárních cév a zvýšeného obsahu karbonylhemoglobinu (COHb) v mateřském i fetálním oběhu [1]. Nověji jsou do patogeneze zahrnuty reaktivní volné radikály, jejichž významným zdrojem jsou právě některé chemické součásti kouření, ale i zánětlivé změny, které kouření vyvolává. Při kumulaci volných radikálů a narušení antioxidační kapacity, dochází k oxidativnímu stresu s následným poškozením DNA, proteinů, lipidů i uhlovodíků, případně mitochondriálně zprostředkované apoptóze a buněčné smrti [8]. Markery oxidativního stresu (výrazné snížení vaskulárního endoteliálního růstového faktoru regulujícího angiogenezi) byly opakovaně popsány ve studiích in vitro i in vivo, spolu s narušením vývoje a funkcí placenty [9].

Na těchto poruchách se podílí rovněž chronický zánětlivý proces, při kterém se zvyšuje aktivita leukocytů a produkce prozánětlivých cytokinů, které mají klíčovou úlohu při proliferaci, migraci a invazi trofoblastu, sekreci placentálních hormonů a přežívání zárodečných buněk. V klinických studiích měli zvýšené hodnoty i novorozenci a dospělí jedinci po prenatální expozici samotnému nikotinu [10].

Konečně placenta je také zvýšeně citlivá k tzv. stresu endoplazmatického retikula (ER), které je esenciální pro syntézu a sekreci proteinů a lipidů a pro homeostázu kalcia. Jakékoliv narušení funkce ER je známkou ER-stresu, který iniciuje apoptózu, poškozuje vývoj placenty a přispívá k fetální růstové retardaci [11]. Další poškozující následky stresu ER byly v experimentálních studiích asociovány s morfologickými změnami oocytů, s atrezii folikulů [12] s narušením syntézy proteinů v epididimis a poruchami spermiogeneze [13].

V často citované studii Mamsena et al [14] bylo popsáno významné snížení zárodečných a somatických buněk v testikulární tkáni plodů kouřících žen. Tyto buňky byly získány při umělém přerušení těhotenství v 1. trimestru. Experimentální expozice hlodavců popisuje četné změny v pohlavních orgánech jejich samčích potomků: abnormální seskupování zárodečných a Sertoliho buněk, zvýšenou apoptózu spermatocytů, četnější výskyt poškození DNA v zárodečných buňkách, atrofii seminálních tubulů nebo aberantní vývoj varlat. Expozice in utero vyvolala významné změny v expresi všech testikulárních genů, které regulují funkce, ale i onemocnění samčích/mužských pohlavních orgánů. Mnohé změny přetrvávaly i po dosažení dospělosti prenatálně exponovaných jedinců: vysoká četnost mutací mitochondriálních DNA, snížený počet spermií s vyšším zastoupením morfologicky změněných buněk, snížení jejich motility a fertilizačního potenciálu. Přetrvávání patologických změn až do dospělosti vysvětlují autoři narušením hypotalamo-pituitrální osy nikotinem a následné stimulaci vylučování růstového hormonu, kortizolu a oxytocinu. Je pravděpodobné, že četná závažná poškození DNA ve spermatozoích se mohou manifestovat vyšším výskytem kongenitálních malformací, rizikem karcinogeneze, nebo i transgeneračními následky projevujícími se až u další generace [15].

Také u samičích potomků exponovaných hlodavců byla nalezena závažná poškození jejich zárodečných buněk, provázená významnou ztrátou zárodečných buněk a destrukcí oocytů [16]. Autoři přikládají, podobně jako u poškození samčích orgánů, hlavní vliv oxidativnímu stresu, jehož markerem je zvýšený metabolizmus glutathionu.

Klinické a epidemiologické studie

Experimentální důkazy o poškozujícím vlivu prenatální expozice kouření/nikotinu inspirovaly organizaci mnoha epidemiologických a klinických studií, zkoumajících možné důsledky u lidské populace. Je evidentní, že je opakovaně popisován trend snižování počtu a kvality spermií, zvyšuje se prevalence kongenitálních urogenitálních malformací a incidence zhoubných nádorů varlat. Zkoumají se vztahy ke zvyšující se expozicí plodů, dětí i dospělých škodlivinám v životním prostředí a podle hypotézy o významu prenatálního období pro programování pozdějších onemocnění se zvažují i negativní následky pro reprodukční systémy, tzv. syndrom testikulární dysgeneze [17] a syndrom ovariální dysgeneze [18]. Zvláštní postavení má kouření matek v těhotenství.

I když bylo prokázáno, že kouření, resp. nikotin má antiestrogenní efekt a narušuje hormonální rovnováhu ve smyslu androgenizace a estrogenní funkce placenty během těhotenství je u kuřaček významně narušena, bývají výsledky analytických epidemiologických studií nekonzistentní, což může být důsledkem různých metodických i diagnostických přístupů. Je otázkou, zda vyšetření estrogenů a choriového beta-gonadotropinu v pupečníkové krvi (snížené hodnoty u exponovaných plodů) může dostatečně vypovídat o prostředí během „kritických oken“ vývoje reprodukčních orgánů (u mužského pohlaví mezi 8.–14. týdnem, u žen 5 týdnů po oplodnění a okolo 5. měsíce) [19]. S odvoláním na experimentální studie se za hlavní mechanizmus považuje přímý účinek nikotinu na hypotalamo-pituitrální osu. V tomto kontextu se pokládají za nebezpečné i elektronické cigarety a přípravky náhradní nikotinové terapie. Určitě se může uplatňovat i vliv různých toxických komponent cigaretového kouře, které pronikají do intrauterinního prostředí.

Na rozdíl od jednoznačných výsledků experimentů na hlodavcích, u dcer prenatálně exponovaných kouření nebyla zjištěna snížená ovariální rezerva, rozdílné hladiny pohlavních hormonů ani narušení plodnosti. U žen byl v průměru snížen věk menopauzy [20]. Při použití počtu menstruačních cyklů potřebných k oplodnění (time-to pregnancy) k hodnocení plodnosti, pak u prenatálně exponovaných žen a mužů plánujících otěhotnění bylo nalezeno prodloužení tohoto období [21]. U mužských potomků byly výsledky také nejednoznačné, nicméně většina studií naznačila, že intrauterinní expozice matčinu kouření snižovala koncentraci a celkové množství spermií. Naopak v žádné studii nebyly nalezeny známky zhoršené motility a morfologie spermií [22].

Řada studií se zabývala hodnocením vztahů mezi prenatální expozicí kouření a začátkem puberty. Ty studie, které zahrnovaly větší soubory participantek a sledovaly i ostatní možné faktory ovlivňující věk menarche, popisují u exponovaných posun k časnějšímu nástupu v průměru o 4–6,5 měsíců. Některé práce však tyto výsledky nepotvrdily [22]. U hochů narozených kuřačkám se naopak výsledky svědčící o akceleraci nástupu puberty u různých prací shodovaly [22] a byly potvrzeny i českou studií ELSPAC (European Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood) [23].

Kryptorchizmus je nejčastější vrozená malformace pohlavních orgánů chlapců a častěji jsou postiženi chlapci s nízkou porodní hmotností. Je pokládán za riziko rakoviny varlat a snížené plodnosti.

Přehled literatury o souvislostech kouření matek v těhotenství prezentuje rozporuplné výsledky a jejich metaanalytické vyhodnocení našlo OR 1,13 (95% CI 1,02–1,25). Nicméně studie s rozsáhlejšími soubory popisují vztah významnější: RR 2,3 (95% CI 1,1–5,0) [24], a dokonce byly nalezeny i souvislosti s užíváním náhradní nikotinové terapie po zanechání kouření (OR 4,60, 95% CI 11–19,23) [25].

U jiné vrozené vývojové vady – hypospadie – většina studií žádné riziko z prenatální expozice kouření nenašla, a metaanalýza 15 publikací zjistila dokonce naznačený protektivní efekt (OR 0,90; 95% CI 0,85–0,95). Přijatelné vysvětlení ovšem zatím neexistuje [26].

Dosud se nepotvrdil vztah prenatální expozice kouření k rakovině testes [22].

Závěr

Nové vědecké poznatky o přímých a nepřímých účincích kouření a izolovaného nikotinu na reprodukci, vývoj plodu a o pozdních následcích v oblasti narušení reprodukčních schopností prenatálně exponovaných experimentálních zvířat, i mužů a žen, jsou další výzvou pro zdravotníky v prenatálních gynekologických poradnách, aby motivovali ženy k zanechání kouření (nejlépe už při plánování těhotenství), i varovným signálem pro posuzování bezpečnosti prostředků náhradní nikotinové terapie a elektronických cigaret.

Doručeno do redakce 4. 12. 2015

Přijato po recenzi 16. 2 2016

prof. MUDr. Drahoslava Hrubá, CSc.

hruba@med.muni.cz

Ústav ochrany a podpory zdraví, LF MU Brno

www.muni.cz


Zdroje

1. Doručeno do redakce 4. 12. 2015Hrubá D. Riziko kouření v těhotenství se stále podceňuje: tolerovat kouření v těhotenství je neodborné a neetické. Prakt Gyn 2011; 15(1): 1–7.

2. Wong MK, Barra NG, Alfaidy N et al. Adverse effects of perinatal nicotine exposure on reproductive outcomes. Reproduction 2015; 150(6): R185-R193.

3. Henderson BJ, Lester HA. Inside-out neuropharmacology of nicotine drugs. Neuropharmacology 2015; 96(Pt B):178–193.

4. Benowitz NL, Hukkanen J, Jacob P. Nicotine chemistry, metabolism, kinetics and biomarkers. Handb Exp Pharmacol 2009; (192): 29–60.

5. Lassen TH, Madsen M, Skovgaaed LT et al. Matenal use of nicotine replacement therapy during pregnancy and offspring birthweight: a study within the Danish National Birth Cohort. Paediatr Perinat Epidemiol 2010; 24(3): 272–281.

6. Wang T, Chen M, Van YE et al. Growth retardation of feral rats exposed to nicotine in utero: possible involvement of CYP1A1, CYP2E1, and P glycoprotein. Environ Toxicol 2009; 24(1):33–42.

7. Etter JF. Levels of saliva cotinine in electronic cigarette users. Addiction 2014; 109(5): 825–829.

8. Cao SS, Kaufman RJ. Endoplasmatic reticulum stress and oxidative stress in cell fate decision and human disease. Antioxid Redox Signal 2014; 21(3): 396–413.

9. Holloway AC, Salomon A, Soares MJ et al. Characterization of the adverse effects of nicotine in placental development: in vivo and in vitro studies. Am J Physiol Endocrinol Metab 2014; 306(4): E443-E456.

10. 10.Lin C, Schabel MC, Roberts VH et al. 4-O-methylhonokiol inhibits serious embryo anomalies caused by nicotine via modulations of oxidative stress, apoptosis, and inflammation. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2014; 101(2): 125–134.

11. Kawakami T, Yoshimi M, Kadota Y et al. Prolonged endoplasmatic reticulum stress alters placental morphology and causes low birth weight. Toxicol Appl Pharmacol 2014; 275(2): 134–144.

12. Yang Y, Pei X, Jin Y et al. The roles of endoplasmic reticulum stress response in female mammalian reproduction. Cell Tissue Res 2016; 363(3): 589–597.

13. Zhu Z, Xu W, Dai J et al. The alteration of protein profile induced by cigarette smoking via oxidative stress in mice epididymis. Int J Biochem Cell Biol 2013; 45(3): 571–582.

14. Mamsen LS, Lutterodt MC, Andersen EW et al. Cigarette smoking during pregnancy reduces the number of embryogenic germ and somatic cells. Hum Reprod 2010; 25(11): 2755–2761.

15. Sobinoff AP, Sutherland JM, Beckett EL et al. Damaging legacy: maternal cigarette smoking has long-term consequences for male offspring fertility. Hum Reprod 2014;29(12): 2719–2735. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/humrep/deu235>.

16. Sobinoff AP, Beckett EL, Jarnicki AG et al. Cigarette smoke exposure causes antral follicle destruction and oocyte dysfunction through oxidative stress. Toxicol Appl Pharmacol 2013; 271(2): 156–167.

17. Skakkenbaek NE, Rajpert-De Meyts E, Main KM. Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental spects. Hum Reprod 2001; 16(5): 972–978.

18. Buck Louis GM, Cooney MA, Peterson CM. The ovarian dysgenesis syndrome. J Dev Origins Health Dis 2011; 2(1): 25–35. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1017/S2040174410000693>.

19. MacLeod DJ, Sharpe EM, Welsh M et al. Androgen action in the masculinization programming window and development of male reproductive organs. Int J Androl 2010; 33(2): 279–287.

20. Strohsnitter WC, Hatch EE, Hyer M, Troisi R et al. The association between in utero cigarette smoke exposure and age of menopause. Am J Epidemiol 2008; 167(6): 727–733.

21. Ye X, Skjaerven R, Basso O et al. In utero exposure to tobacco smoke and subsequent reduced ferility in females. Hum Reprod 2010; 25(11): 2901–2906.

22. Hakonsen LB, Ernst A, Ramlau-Hansesn CH. Maternal cigarette smoking during pregnancy and reproductive health in children: a review of epidemiological studies. Asian J Androl 2014; 16(1): 39–49.

23. Hrubá D, Kukla L, Okrajek P et al. Vliv perikonepční expozice kouření na mužskou reprodukci, poměr pohlaví a nástup puberty. Čes Slov Pediatr 2013; 68(5): 283–292.

24. Jensen MS, Toft G, Thulstrup AM et al. Cryptorchidism according to maternal gestational smoking. Epidemiology 2007; 18(2): 220–225.

25. Damgaard IN, Jensen TK. (Nordic Cryptorchidism Study Group). Risk factors for congenital cryptorchidism in a prospective birth cohort study. PloS One 2008; 3(8): e3051. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0003051>.

26. Hackshaw A, Rodeck C, Boniface S. Maternal smoking in pregnancy and birth defects: a systematic review based on 173 687 maternal cases and 11.7 million controls. Hum Reprod Update 2011; 17(5): 589–604.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Praktická gynekologie

Číslo 2

2016 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se